Estudio prospectivo transGEICAM sobre la utilización de Oncotype DX en la toma de decisiones clínicas, en pacientes afectas de un cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos y ganglios negativos Joan Albanell (1), Antonio González (2), Manuel Ruiz Borrego (3), Alfonso Sánchez Muñoz (4), J Angel García Saenz (5), Miguel Martín (6), Ignasi Tusquets (1), Ramon Colomer (2), Iris Faull (8), Ana Lluch (9) en representación de los investigadores del estudio GEICAM 2010-01 (1) Hospital del Mar, Barcelona; (2) MD Anderson, Madrid; (3) Hospital Virgen del Rocío, Sevilla; (4) Hospital Virgen de la Victoria, Málaga; (5) Hospital Clínico, Madrid; (6) Hospital Gregorio Marañón Madrid; (7); (8) LiveMedix, Barcelona; (9) Hospital Clínico de Valencia

Justificación Oncotype DX es un test genómico que analiza 21 genes por RT-PCR en parafina. El resultado se denomina Recurrence Score (1). El Recurrence Score cuantifica el riesgo de recidiva a distancia en cáncer de mama ganglios negativos, RE+ tratados con hormonoterapia y predice la magnitud del beneficio de la QT (1,2). Oncotype DX ha sido incorporado en las guías clínicas ASCO (2007) y NCCN (2008) (3). Saint Gallen y ESMO han establecido que los perfiles de expresión genética (como Oncotype DX) pueden usarse para obtener información adicional sobre el pronóstico y/o para predecir la respuesta a la quimioterapia adyuvante (4,5) This is the first prospective study looking at the impact of the Recurrence Score on patients and patient decision-making 1. Paik S, et al. N Engl J Med 2004;351;; 2. Paik S,. Et al. J Clin Oncol 2006;24; 3. Harris L, et al.J Clin Oncol 2007;25; 4. 4. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009;20(8); 5. Aebi S, et al. Ann Onco;21 Suppl 2

Objetivos Principal 1) Evaluar la tasa de cambio de decisión terapéutica con el uso de Oncotype DX sobre la terapia adyuvante, en una cohorte de pacientes con cáncer de mama ganglios negativos, RE+, HER2 negativo. Secundarios 1) Explorar la relación entre las características clínico-patológicas rutinarias y la probabilidad de un cambio en la recomendación sobre la terapia adyuvante después de realizar el test Oncotype DX. 2) Evaluar la confianza en la recomendación de los oncólogos antes y después del test Oncotype DX. This is the first prospective study looking at the impact of the Recurrence Score on patients and patient decision-making 3

Métodos 7 Hospitales afiliados a GEICAM. Mujeres consecutivas con cáncer de mama ganglios negativos, RE+, HER2-. Cada oncólogo completó un cuestionario antes y después de conocer el RS, indicando sus recomendaciones sobre el tratamiento y la confianza sobre la decisión tomada antes y después del test Oncotype. Los resultados del RS fueron devueltos a los oncólogos y compartidos con la paciente para la decisión terapéutica final. This is the first prospective study looking at the impact of the Recurrence Score on patients and patient decision-making 4

Criterios de inclusión Cáncer de mama operado y ganglios linfáticos negativos en el examen histológico. Receptores estrogénicos + (RE+). HER2 negativo por IHQ (inmunohistoquímica) y/o FISH Tamaño tumoral ≥1cm (T1, T2, T3 salvo los que presenten afectación cutánea o <1cm con una o más características histológicas desfavorables (p.ej.: grado histológico o nuclear intermedio o malo, invasión linfovascular, o p53 positivo). ≥18 años de edad. Consentimiento escrito. PS ECOG 0,1 o Karnofsky ≥70) Sin contraindicaciones para recibir quimioterapia sistémica, en el caso que se indique, junto al tratamiento hormonal.

Características de las pacientes y distribución de Recurrence Score No de pacientes % Mean RS N de pacientes 107 16.0 62 57.9 35 32.8 10 9.3 <50 años 40 37.4 17.5 23 57.5 15 37.5 2 5.0 ≥50 años 67 62.6 39 58.2 20 29.9 8 11.9 pT1 91 85.0 16.9 55 60.4 28 30.8 8.8 pT2 16 15.0 20.3 7 43.8 12.5 Bajo 37 34.6 14.5 25 67.6 11 29.7 1 2.7 Intermedio 46 43.0 18.2 54.3 17 37.0 4 8.7 Alto 18.7 22.2 9 45.0 6 30.0 5 25.0 Desconocido 3.7 Negativo 27.6 3 18.8 Positivo 90 84.1 15.6 59 65.6 27 4.4 0.9 <20% 61 57.0 43 70.5 26.2 3.3 ≥20% 29 27.1 22.1 14 48.3 31.0 20.7 15.9 RS Bajo RS Intermedio RS Alto Características (RS<18) (RS 18-30) (RS ≥31) Receptor de progesterona Ki-67 Total Mediana edad, años (rango) 53.0 (29-78) Tamaño del tumor Grado del tumor

Uso de la quimioterapia por grupo de RS después del test Oncotype DX Grupo de riesgo de RS Número de mujeres que han recibido CHT (%) Bajo (n=62) 2 (3.2) Intermedio (n=35) 17 (48.6) Alto (n=10) 10 (100) In one of the most important conclusions of the abstract/poster, the chemotherapy recommendation changed 31.5% of the time after the M.D. found out the R.S. In 22.5% of the cases, the recommendation switched from chemotherapy (plus hormone therapy) to hormone therapy alone This is consistent with other studies (Kamal et al Proc. ASCO 2007, Oratz et al J. Oncology Practice July 2007) suggesting that the direction of change is more likely to be away from chemotherapy administration 7

La recomendación terapéutica cambió un 31.8% de las veces después del test Oncotype DX N de pacientes % % del total 20 58.8 12 35.3 2 5.9 34 31.8 HT a CHT 0.0 10 83.3 16.7 11.2 CHT a HT 90.9 9.1 22 20.6 42 57.5 23 31.5 8 11.0 73 68.2 CHT a CHT 11.8 7 41.2 47.0 17 15.9 HT a HT 40 71.4 16 28.6 56 52.3 (RS ≥ 31) (RS 18-30) (RS<18) Total (N=107) Plan de tratamiento ha cambiado Plan de tratamiento no ha cambiado Recomendaciones sobre el tratamiento pre y post RS RS Bajo (N=62) RS Intermedio (N=35) RS Alto (N=10) El RS está asociado de forma significativa con la probabilidad de cambiar de HT a CHT (p<0.001) y de cambiar de CHT a HT (p<0.001).

Cambio de tratamiento en mujeres con recomendación pre-RS de HT sola Análisis univariado para la asociación entre las variables clinicopatológicas pre-Oncotype DX y la probabilidad de cambiar a HTQT después del test Oncotype DX N de pacientes % p value 12 17.6 0.192 <50 años (N=23) 6 26.1 ≥50 años (N=45) 13.3 0.173 pT1 (N=63) 10 15.9 pT2 (N=5) 2 40.0 0.007 Bajo (N=28) 1 3.6 Intermedio (N=30) 7 23.3 Alto (N=8) 4 50.0 0.792 Negativo (N=7) 14.3 Positivo (N=60) 11 18.3 0.023 <20% (N=43) 3 7.0 ≥20% (N=13) 30.8 Receptor de progesterona (N=67) Ki67 (N=56) Cambio de HT a CHT Características Total (N=68) Mediana de edad, años (rango) Tamaño del tumor (N=68) Grado del tumor (N=66)

Cambio de tratamiento en mujeres con recomendación pre-RS de HTQT Análisis univariado para la asociación entre las variables clinicopatológicas pre-Oncotype DX y la probabilidad de cambiar a HT sola después del test Oncotype DX Cambio de CHT a HT solo Características N de pacientes % p value Total (N=39) 22 56.4 Mediana de edad, años (rango)(N=39) 0.358 <50 años (N=17) 11 64.7 ≥50 años (N=22) 11 50.0 Tamaño del tumor (N=39) 0.114 pT1 (N=28) 18 64.3 pT2 (N=11) 4 36.4 Grado del tumor (N=37) 0.424 Bajo (N=9) 4 44.4 Intermedio (N=16) 11 68.8 Alto (N=12) 6 50.0 Receptor de progesterona (N=39) 0.002 Negativo (N=9) 1 11.1 Positivo (N=30) 21 70.0 Ki67 (N=34) 0.774 <20% (N=18) 11 61.1 ≥20% (N=16) 9 56.3

Confianza de los oncólogos médicos en su recomendación sobre el tratamiento pre- y post- test Confianza pre-test Baja Intermedia Alta Completa 6 5 2 1 4 24 11 3 27 14 Confianza post-test Ha incrementado la confianza: 62 / 103 (60.2%) Ha disminuido la confianza: 7 / 103 (6.8%)

Resumen 1) Tras el Oncotype RS, se han cambió la recomendación terapéutica e 36 (31.8%) de 107 mujeres. El tratamiento post-test ha sido principalmente guiado por los resultados del RS. El cambio más frecuente fue de una recomendación de CHT a HT sola en el 20.6% de los casos. En mujeres con una recomendación de quimioterapia antes de Oncotype DX, se cambió a HT sola en un 54.6 %. El receptor de progesterona positivo se asoció significativamente con una mayor probabilidad de cambiar a HT sola. En mujeres con una recomendación de HT sola antes de Oncotype DX, se cambió a QTHT en un 17.6%. Un grado intermedio/alto del tumor y un alto índice de proliferación (Ki-67) estuvieron asociados significativamente con una mayor probabilidad de cambiar a QTHT. La confianza de los oncólogos en sus recomendaciones sobre el tratamiento mejoró después del RS en un 60.2% de los casos. In one of the most important conclusions of the abstract/poster, the chemotherapy recommendation changed 31.5% of the time after the M.D. found out the R.S. In 22.5% of the cases, the recommendation switched from chemotherapy (plus hormone therapy) to hormone therapy alone This is consistent with other studies (Kamal et al Proc. ASCO 2007, Oratz et al J. Oncology Practice July 2007) suggesting that the direction of change is more likely to be away from chemotherapy administration 12

Conclusión Estos resultados, obtenidos en un entorno Europeo, están en línea con los estudios publicados en EEUU sobre el impacto en la decisión terapéutica y concuerdan con el uso potencial de Oncotype DX propuesto en las recomendaciones Europeas (Consenso de expertos de St. Gallen y guías ESMO) In one of the most important conclusions of the abstract/poster, the chemotherapy recommendation changed 31.5% of the time after the M.D. found out the R.S. In 22.5% of the cases, the recommendation switched from chemotherapy (plus hormone therapy) to hormone therapy alone This is consistent with other studies (Kamal et al Proc. ASCO 2007, Oratz et al J. Oncology Practice July 2007) suggesting that the direction of change is more likely to be away from chemotherapy administration 13