FACTORES PREDICTIVOS EN TUMORES DEL SNC Simposio Educacional de Investigación Traslacional FACTORES PREDICTIVOS EN TUMORES DEL SNC Alfonso Berrocal Jaime Servicio de Oncología Medica Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Temozolomida y glioblastoma 100 RT TMZ/RT Median OS, mo: 12.1 14.6 2-yr survival: 10% 26% HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52-0.75] p <0.0001 90 80 70 % 60 50 40 30 TMZ/RT 20 10 RT (months) 6 12 18 24 30 36 42 O N Number of patients at risk : RT 261 286 240 144 59 23 2 TMZ/RT 219 287 246 174 109 57 27 4 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987

Citotoxicidad por temozolomida La formación de aductos en posición O6 de la guanina es la principal diana citotóxica de estos fármacos Estos aductos son reparados por MGMT de forma suicida Bajo nivel de MGMT en 30% de gliomas alto grado La depleción de MGMT depende de la exposición prolongada y frecuente a fármaco La depleción de MGMT aumenta la citotoxicidad de TMZ1 1.- Baer JC et al. Br J Cancer 1993;67;1299-1302

Resistencia a temozolomida Mediada por sistemas de reparación del DNA MGMT Sistema Mismach Repair Metilación como control epigenetico de expresión Metilación gen MGMT produce ausencia de MGMT No metilación del gen de MGMT produce MGMT

SG en función de Metilación MGMT Valor predictivo MGMT Metilación de MGMT es factor pronostico independiente (P < .001) Supervivencia mediana para los pacientes GBM con metilación de MGMT (n = 206) TMZ + RT: 21.7 meses RT sola: 15.3 meses Sin diferencia de supervivencia en no metilados SG en función de Metilación MGMT 100 90 Promotor MGMT metilado 80 70 Promotor MGMT no metilado 60 Probabilidad de SG (%) 50 40 30 20 10 P < .001 6 12 18 24 30 36 42 No. en Riesgo Meses No metilados 114 100 59 16 7 4 1 Metilados 92 84 64 46 24 7 1 Hegi M, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003.

Hay factores adicionales Curvas similares durante 9 meses sugieren existencia de otros factores pronósticos y de resistencia (¿Mismatch repair?) Metilación no predice perfectamente respuesta prolongada a TMZ Algunos pacientes sin metilación se benefician de TMZ Hegi ME et al. NEJM 2005;352:997-1003

Esteller M et al. NEJM 2000;343;1350-1354 Nitrosoureas y MGMT 47 gliomas (III 18 y GBM 29) Tratamiento Carmustina Metilación 40% SG SLE Esteller M et al. NEJM 2000;343;1350-1354

Limitaciones de MGMT Los estudios de metilación son retrospectivos y limitados a los pacientes de los que se disponía de muestra Aunque la diferencia en supervivencia a dos años favorece claramente a metilados , un 54% de ellos no viven 2 años y un 14% de los no metilados si La metilación se asocia a aumento de supervivencia en grupo de quimioradioterapia y de radioterapia sola por lo que puede que sea parcialmente pronostico

Conclusiones MGMT La baja expresión de MGMT o la metilación del promotor se ha demostrado repetidas veces predictivo de respuesta a alquilantes y supervivencia No es un marcador absoluto y deben existir otros factores de respuesta y pronostico La determinación por inmunohistoquimica se asocia a pronostico pero tiene inconvenientes Alta expresión en linfocitos y vasos peritumorales Expresión es inducible por el tratamiento No podemos excluir a los pacientes del tratamiento en función de MGMT Algunos pacientes responden El estudio de Hegi ME et al es retrospectivo y en parte de los pacientes No existen tratamientos alternativos fuera de ensayo clinico

1p19q en oligodendroglioma 39 pacientes, 15 recidivados tras RT Quimioterapia PCV Perdida alelica 1p o combinada 1p y 19q se asocia a respuesta y supervivencia Cairncross JG et al. JNCI 1998;19:1473-1478

Cairncross JG et al. JNCI 1998;19:1473-1478 RTOG 9402 39 pacientes, 15 recidivados tras RT Quimioterapia PCV Perdida alelica 1p o combinada 1p y 19q se asocia a respuesta y supervivencia Cairncross JG et al. JNCI 1998;19:1473-1478

EORTC 26951 Fase III randomizado de radioterapia frente a radioterapia mas 6 ciclos de PCV adyuvante 368 pacientes incluidos Análisis cromosómico en 311 pacientes Perdida 1p en 15.4% Perdida 19q en 12% Perdida combinada en 25.1% Van den Bent MJ et al. JCO 2006;18:2715-2722

Análisis génico RTOG 9402 Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1p / 19q Cairncross G et al. JCO 2006;18:2707-2714

Análisis génico EORTC 26951 Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1p / 19q Van den Bent MJ et al. JCO 2006;18:2715-2722

Conclusiones 1p19q Confirmada prospectivamente la importancia pronostica de 1p / 19q El estado 1p / 19q determina sensibilidad al tratamiento pero no a cual Aun no podemos excluir pacientes de tratamiento en función de 1p / 19q Hay pacientes con deleccion que no responden y viceversa Deben existir factores adicionales de pronostico

EGFR en glioblastoma Sobre-expresión de EGFR en 40-90% de glioblastomas Elevada frecuencia de expresión EGFRvIII Activador de la vía PI3K Frecuente perdida de PTEN en los glioblastomas Inhibidor de la vía PI3K Asociada a mal pronostico Dos estudios han evaluado el valor pronostico de estos marcadores

EGFR en Glioblastoma 41 pacientes de GBM tratados con erlotinib Respuesta se correlaciono con Sobre-expresión de EGFR p=0.07 Amplificación de EGFR p=0.08 Bajo nivel de PKB/Akt fosforilado p=0.001 Haas-Kogan DA et al. JNCI 2005;18:880-887

EGFR en Glioblastoma 49 gliomas recidivados tratados con inhibidores orales de quinasa de EGFR Respuesta se relaciono con: Coexpresion de EGFRvIII y PTEN Mellinghoff IK et al. NEJM 2005;353:2012-2024

Conclusiones EGFR Atractiva diana terapéutica y predictiva por su frecuencia La expresión de EGFR o su mutación EGFRvIII se asocian a respuesta PTEN negativo o inactivado se asocia a no respuesta No todos los pacientes EGFR y PTEN positivos responden por lo que hay factores pronósticos adicionales

IDH1 Gliomas 445 gliomas analizados Mas del 70% de los gliomas presenta mutación de IDH1 H. Yan et al. NEJM 2009;360:765-773

Gliomagenesis Astrocitos o células stem precursoras Astrocitoma de bajo grado MutaciónTP53 (59%) Astrocitoma Anaplásico MutaciónTP53 (53%) Glioblastoma primario LOH 10q (70%) Amplificación EGFR (36%) Delección p16INK4a (31%) Mutación TP53 (28%) Mutación PTEN (25%) Glioblastoma secundario LOH 10q (63%) Amplificación EGFR (8%) Delección p16INK4a (19%) Mutación TP53 (65%) Mutación PTEN (4%) Ohgaki H, et al. Am J Pathol. 2007;170:1445-1453.

Tipos clínicos glioblastoma Glioblastoma primario Glioblastoma secundario Edad 60-70 Predominio masculino Evolución rápida Menos de 3 meses de clínica Mutación EGFR Peor supervivencia 90-95% de los casos Edad 40-50 Predominio femenino Evolución mas lenta Mas de 3 meses de clínica Mutación p53 Mejor supervivencia 5 -10% de los casos Se trata de tumores distintos, que afectan a poblaciones distintas, desarrollados por diferentes vías genéticas y con diferente pronostico y respuesta al tratamiento

Clasificación del Glioblastoma EG Van Meir et al CA CANCER J CLIN 2010;60:166–193

Conclusiones Se han identificado importantes factores predictivos de respuesta a tratamiento y supervivencia en los gliomas Los futuros ensayos deben tener en cuenta estos factores pronósticos para estratificar a los pacientes Aunque hay en marcha algunos ensayos aun no podemos ofrecer una quimioterapia a “la carta” A falta de tratamientos alternativos eficaces se debe mantener el tratamiento estándar