Discusión. Características y evolución clínica de los pacientes con CPNM portadores de la mutación de EGFR en progresión tras respuesta inicial a Erlotinib SEOM. Barcelona 21-10-2009 Manuel Cobo Dols Carlos Haya Hospital, Málaga Medical Oncology department

¿Qué hacer cuando un paciente con mutación EGFR progresa a un TKI?

Mutación de EGFR: alta afinidad por TKI TKI reversibles (erlotinib y gefitinib) impiden que ATP se una a EGFR EGFR con Mut T790M: misma afinidad por ATP que EGFR wild-type EGFR se activa y comienza la cascada de señales

TKI irreversibles en la práctica clínica: Unión covalente a EGFR TKI irreversibles en la práctica clínica: Unión covalente a EGFR. Teóricamente no les afectaría a mutación T790M

Mutación EGFR secundaria Bypass señalizando via ERBB3 Bypass señalizando vías independientes de ERBB3

EGFR T790M: 50% Amplificación MET: 20% Activación IGFIR: ? Otras vías….

Resistencia a TKI - Resistencia primaria Mutación de K-RAS (20%) Mutación EGFR T790M (<10%) Amplificación de C-MET (3%) - Resistencia Secundaria Mutación de K-RAS (4%) Mutación EGFR T790M (50%); E884K;D761Y Amplificación de C-MET (20%). Activación de otros oncogenes (IGFR1, Src, PI3k, etc.

Es necesario mejorar estrategias para inhibir EGFR T790M Hay cáncer con mut T790M que desarrollan resistencia a inh irreversibles Es necesario mejorar estrategias para inhibir EGFR T790M Nuevos esquema de dosis con TKI irreversibles Necesidad de alcanzar Cmax alta Agentes alternativos Nuevos inhibidores TKI Inhibidores HSP 90 Terapias de combinación de otras vía s de señalización activadas

Valor de expresión E-Cadherina mRNA E-Cadherina: molécula de adhesión calcio-depend. - Aumento expresión E-Cadherina mRNA: se relaciona con incremento respuesta a TKI. Mut EGFR--- Respuesta a TKI---suelen ser E-Cadherina mRNA + - Pérdida E-Caherina: RESISTENCIA a TKI Transfección de E-Cadherina con inhibidores de HDAC (MS-275).a cel resistentes a TKI, induce sensibilidad a TKI Witta et al. Cancer Res 2006

Vorinostat attenuates levels of Her-2, XIAP and survivin Vorinostat increases BIM levels and acetylates hsp90, inhibiting its chaperone association with Her-2 Vorinostat attenuates levels of Her-2, XIAP and survivin Bali et al. CCR 2005

Depletion of cyclin D1 after exposure to geldanamycin (Hsp90 inhibitor) in EGFR-mutant cells compared with stable levels of cyclin D1 in wild-type NSCLC cell lines Shimamura et al. Cancer Res 2005

Posibles drogas que se pueden aplicar EGFR mutations del 19 L858R T790M other alterations ( IGF-1R,  IL6) Posibles drogas que se pueden aplicar erlotinib +++ IGF-1R inhibidor - erlotinib + vorinostat + BIBW2992 / mTORi +++ IGF-1R inhibidor + HSP90 inhibidor BIBW2992 - IGF-1R inhibidor +++