Los aumentos de la temperatura, la [CO2] y la [H+], todos los cuales son característicos de los tejidos metabólicamente activos, hacen que la Hb libere O2

Los tejidos metabólicamente activos no solo tienen un consumo elevado de O2, sino que también están calientes, producen grandes cantidades de CO2 y son ácidos. De hecho, la temperatura elevada, la Pco2 elevada y el pH bajo de los tejidos metabólicamente activos reducen la afinidad de la Hb por el O2 actuando en puntos distintos al hemo para desplazar el equilibrio entre los estados T y R de la Hb hacia el estado T, de baja afinidad. El efecto neto es que los tejidos metabólicamente activos pueden señalizar a la Hb de los capilares sistémicos que liberen más O2 de lo habitual, mientras que los tejidos menos activos pueden indicar a la Hb que libere menos. En los capilares pulmonares (en los que la temperatura es menor que en los tejidos activos, la Pco2 es relativamente baja y el pH es elevado) estas mismas propiedades favorecen la captación de O2 por la Hb.

El aumento de la temperatura hace que la curva de disociación de la Hb-O2 se desplace hacia la derecha, mientras que la disminución de la temperatura tiene el efecto contrario. Si se comparan las tres curvas de disociación de la Hb-O2 de la figura la PO2 de la sangre venosa mixta (40 mmHg), vemos que la cantidad de O2 unida a la Hb es progresivamente menor al aumentar la temperatura. En otras palabras, una temperatura elevada reduce la afinidad de la Hb por el O2 y da lugar a la liberación de O2. La temperatura máxima que se alcanza en el músculo activo es ∼40 °C. Por supuesto, en la piel de las extremidades expuestas a un frío extremo puede haber temperaturas muy bajas.

La acidosis respiratoria desplaza la curva de disociación de la Hb-O2 hacia la derecha. Esta disminución de la afinidad por el O2 se conoce como efecto Bohr. Fisiológicamente, se produce una acidosis respiratoria leve cuando los eritrocitos entran en los capilares sistémicos. Aquí, el aumento de la PCO2 extracelular hace que entre CO2 en los eritrocitos, lo que da lugar a una disminución del pH intracelular. Otros metabolitos ácidos también pueden reducir el pH extracelular y, en consecuencia, el pH intracelular. Por tanto, esta acidosis respiratoria intracelular tiene dos componentes, la disminución del pH y el aumento de la PCO2.

La reducción de la PO2 de los eritrocitos estimula la glucólisis, que da lugar a mayores concentraciones de 2,3-DPG. De hecho, la hipoxia crónica, la anemia y la aclimatación a grandes alturas se asocian a aumento de las concentraciones de 2,3-DPG y, por tanto, a menor afinidad de la Hb por el O2.