Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linfomas (GOTEL) Comunicación O-48 Tratamiento de mantenimiento con Rituximab tras terapia combinada Rituximab – CHOP en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo (GOTEL LFm03) Grupo Oncológico para el Tratamiento y Estudio de los Linfomas (GOTEL)

Introducción La administración de rituximab como tratamiento de mantenimiento tras inmunoquimioterapia está aceptada como tratamiento estándar en linfoma folicular en segunda línea de tratamiento. Forstpointner R, et al. Blood 2006;108:4003-8. van Oers MHJ, et al. Blood. 2005;106:107a. La administración de mantenimiento con rituximab tras la primera línea aumenta la supervivencia libre de progresión en pacientes tratados con quimioterapia CVP o rituximab en monoterapia. Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103: 4416-23. Hochster HS, et al. Blood 2005; 106: 106a. En la actualidad no disponemos de datos acerca de la eficacia del tratamiento de mantenimiento con rituximab en pacientes con linfoma folicular tras una primera línea consistente en inmunoquimioterapia.

Objetivos Primario: Secundarios: Evaluar la supervivencia libre de progresión. Secundarios: Evaluar la tasa de conversión de RP a RC tras la administración de mantenimiento. Evaluar la factibilidad y tolerancia. Evaluar la supervivencia global.

Criterios de inclusión Consentimiento informado por escrito. Edad  18 años. Linfoma no Hodgkin folicular (grados I o II de la OMS) CD20 positivo, en estadio III-IV Ann Arbor (confirmado mediante biopsia ganglionar). Lesión o lesiones medibles en dos dimensiones en, al menos, una localización. No haber recibido previamente tratamiento sistémico para el linfoma. Estado funcional 0-2 (ECOG). Esperanza de vida > 3 meses.

Criterios de exclusión Evidencia de transformación histológica a linfoma difuso de células grandes B o de alto grado. Recuento de neutrófilos < 1x109/l y de plaquetas < 100x109/l siempre que no sea debido a infiltración medular. Recuento de leucocitos > 25 x 109/l. Evidencia de existencia de la enfermedad en el Sistema Nervioso Central (SNC). Infección documentada por HIV. Hepatitis activa por VHB o VHC. Deterioro de la función renal (creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad) o hepática (bilirrubina > 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad o ALT > 2,5 veces el límite superior del rango de normalidad), no debido al linfoma. Los habituales de los ensayos clínicos fase II (comorbilidades, neoplasias previas, fertilidad).

Esquema de tratamiento PROG. EE PROG. Mantenimiento(2,3): rituximab 375 mg/m2 a los 2, 4, 6, 8, 10 y 12 meses de finalizado el R-CHOP RC RP EE R-CHOP x 4 ciclos RC RP R-CHOP(1) x 4 ciclos (1): Rituximab 375 mg/m2, ciclofosfamida 750 mg/m2, adriamicina 50 mg/m2 y prednisona 100 mg al día x 5. (2): Se utilizó este esquema de mantenimiento para asegurar unos niveles séricos de rituximab > 25µg/ml durante todo el tratamiento. (Gordan L et al. J Clin Oncol 2005; 23:1096-102). (3): Tras la aprobación del esquema de mantenimiento de dos años de duración por la EMEA, se propuso a los pacientes que aún no habían finalizado tratamiento continuar el mantenimiento hasta finalizar dos años (sólo aceptaron 5 pacientes).

Evaluación de la respuesta Durante la inducción: EF, analítica y TAC tras el 4º ciclo. EF, analítica, TAC y BMO tras el 8º ciclo. Durante el mantenimiento: EF y analítica cada 2 meses. TAC cada 6 meses. BMO al finalizar el mantenimiento y a los 24 meses. Durante el seguimiento: EF, analítica y TAC cada 6 meses. La respuesta se evaluó según los Criterios Estandarizados Internacionales de 1999 (Cheson et al, J Clin Oncol 1999). No incluyó la evaluación de la respuesta mediante PET ni la evaluación de la respuesta molecular.

Análisis estadístico: Otras evaluaciones Toxicidad: Criterios CTC. Análisis estadístico: Cálculo del tamaño de la muestra: Aumento del tiempo a la progresión de 2.9 a 5.1 años (ratio 1.7)(1). Se necesitan 50 pacientes para obtener una potencia del 87% con una correlación del 0.5. Análisis de eficacia: intención de tratar. Supervivencia: método de Kaplan-Meier. (1): Phase II Clinical Trial Desing for Noncytotoxic Anticancer Agents for which time to disease progression is the primary endpoint”. R. Mick, MS, J. J. Crowley, PhD, et al.

Resultados

Características de los pacientes Período de inclusión: diciembre 2004 a noviembre 2006. Edad: mediana 52 años (rango, 36-85). Sexo: Hombre: 26 (50%) Mujer: 26 (50%) ECOG: 0: 35 (67%) 1: 16 (31%) 2: 1 (2%) Nº de pacientes incluidos: 52. Estadio: III 20 (38%) IV 32 (62%) Bulky (> 10 cm): Sí: 18 (35%) No 34 (65%) FLIPI: Bajo: 8(15%) Inter.: 24 (46%) Alto: 20 (39%)

Flujo de pacientes durante el estudio PROG. EE 1 3 abandonos 1 por toxicidad 2 por negativa PROG. 2 Mantenimiento(2,3): rituximab 375 mg/m2 a los 2, 4, 6, 8, 10 y 12 meses de finalizado el R-CHOP 46 RC RP EE 50 R-CHOP(1) x 4 ciclos 52 R-CHOP x 4 ciclos 50 RC RP 49 Abandonos Total Inducción Mantenimiento Inician protocolo: 52 52 46 Abandonos: 11 6 5 Progresión: 5 3 2 Toxicidad: 2 1 1 Negativa p.: 2 2 0 Cardiovascular: 2 0 2 Finalizan protocolo: 41 46 41

Número de ciclos administrados Inducción(1): 8 ciclos 41 7 ciclos 2 6 ciclos 3 5 ciclos 3 4 ciclos 1 2 ciclos 2 Mediana 8 (2-8). Mantenimiento: 12 dosis 2 10 dosis 1 9 dosis 2 6 dosis 36 5 dosis 1 3 dosis 3 2 dosis 1 Mediana 6 (2-12). (1): Cinco pacientes con respuesta tras el 4º ciclo no finalizaron los 8 ciclos previstos pero continuaron con el mantenimiento.

Toxicidad relacionada con el mantenimiento Grado 1-2 Grado 3 Grado 4 Astenia 3 (6%) 1 (2%) -- Pérdida peso Dolor óseo Hepática Fiebre Sangrado Infecciones Neutropenia 4 (8%) 2 (4%) Linfopenia 1(2%) 2ª neoplasia Toxicidad por paciente relacionada o posiblemente relacionada con la administración del mantenimiento con rituximab a juicio del Investigador.

Tasa de respuestas: ITT (n=52) Inducción: RC 22 (42%) RCu 12 (23%) RP 15 (29%) Prog. 3 (6%) RC + RCu 34 (65%) Mantenimiento: RC 30 (58%) RCu 12 (23%) RP 5 (9.5%) Prog. 5 (9.5%) RC + RCu 42 (81%) Tasa de respuestas tras la finalización de R-CHOP y tras la finalización de todo el protocolo (inducción + mantenimiento) en los 52 pacientes incluidos.

Tasa de respuestas: pacientes incluidos en mantenimiento (n=46) Inducción: RC 20 (43%) RCu 12 (26%) RP 14 (31%) RC + RCu 32 (69%) Mantenimiento: RC 28 (61%) RCu 12 (26%) RP 4 (9%) Prog. 2 (4%) RC + RCu 40 (87%) Tasa de respuestas tras la finalización de R-CHOP y tras la finalización de todo el protocolo (inducción + mantenimiento) en los 46 pacientes que recibieron mantenimiento.

Supervivencia libre de progresión Muerte Censurados % 52 10 42 80,8% Mediana de seguimiento: 36 meses (5-50) 81%

Mediana de seguimiento: Supervivencia global N Progresión/ Muerte Censurados % 52 4 48 92,3 Mediana de seguimiento: 36 meses (5-50) 92%

Conclusiones El tratamiento de mantenimiento con rituximab tras inmunoquimioterapia en primera línea de tratamiento del linfoma folicular: Es factible y poco tóxico. Convierte RP en RC. La supervivencia libre de progresión obtenida es prometedora. Su inclusión como parte del tratamiento estándar está pendiente de los resultados de ensayos aleatorizados.