MODIFICACIONES NORMATIVAS EN MATERIA DE BIOEQUIVALENCIA. Q.F. Isabel Sánchez Cerezzo Jefe Agencia Nacional de Medicamentos Instituto de Salud Publica de Chile

EQUIVALENCIA TERAPEUTICA Objetivos de la Bioequivalencia Igualar acceso a medicamentos eficaces independiente del origen y denominación del mismo. Legitimar el mercado de medicamentos genéricos, pues la bioequivalencia certifica seguridad y eficacia de los mismos. Entregar herramientas a pacientes y prescriptores para permitir la intercambiabilidad segura entre productos innovadores y genéricos. BIOEQUIVALENCIA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA Método para determinar… INTERCAMBIABILIDAD Atributo que permite…

Etapas previas a la implementación de la BE en Chile Voluntad de modificar los requisitos regulatorios (2002-2005) Capacitación de la industria local y profesionales en general (2005- 2008) Selección de Lista de Principios Activos y sus productos de referencia 2008 y 2012 Autorización de centros para estudios de BE Chile y el exterior, reconocimiento de algunos 2009- Fortalecer el proceso de fiscalización de la aplicación de las GMP 2010- AUTORIZACIÓN DE CENTROS DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA O BIOEXENCION. REVISION EXPEDIENTE DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA O DE BIOEXENCIÓN REVISIÓN Y AUTORIZACIÓN DE REPORTE DE VALIDACIÓN DE PROCESO PRODUCTIVO. FISCALIZACIÓN DE CENTROS DE ESTUDIOS, DE BIOEQUIVALENCIA Y VALIDACION DE PROCESOS PRODUCTIVOS. CERTIFICACION DE LA EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA 3

Breve historia y particularidades de la bioequivalencia en Chile Oficialización de normativa y guías Técnicas Se autoriza y reconocen centros de bioequivalencia / bioexención en Chile y el extranjero. Se decreta el 1er producto EQT Comienza la exigencia de demostración de EQT para 43 principios activos. Se exige la incorporación en el estuche del ISOLOGO Se expande la exigencia de demostración de EQT a 189 principios activos. Todos los productos afectos deben haber demostrado EQT Inicio de exigencia de demostración de EQT para el resto de los registro sanitarios. Actualización de guías técnicas 20 CENTROS DE ESTUDIOS IN VIVO E IN VITRO EN EL PAÍS. SE AUTORIZAN OTROS DE ARGENTINA, BRASIL, MÉXICO, COLOMBIA E INDIA. SE RECONOCEN CENTROS CERTIFICADOS POR AGENCIAS DE ALTA VIGILANCIA EEUU, CANADÁ, EUROPA, BRASIL.

Bioequivalencia en Chile Progresión de la exigencia de Bioequivalencia Principios Activos Decreto 500 43 Decreto 864 12 Decreto 981 A 21 Decreto 981 B 30 Decreto 981 Grupo C** 49 Decreto 123** 12+22MR 2012 2013 2014 2015 2016 2017 TOTAL 189 31 Dic 2013 31 Dic 2016 31 Dic 2017 30 jun 2017 30 Abr 2014 **Plazo ampliado por Decreto Exento N1162/2015 Minsal y ampliado nuevamente para algunos p.a. de grupo 981-C por Decreto Exento N644/2016 Minsal.

Equivalentes terapéuticos certificados en Chile Progresión de productos farmacéuticos certificados como equivalentes terapéuticos por año

Dificultades en la implementación BIPERIDENO CLOXACILINA AMITRIPTILINA DILTIAZEM BROMOCRIPTINA FLUNARIZINA KETOCONAZOL LOVASTATINA PIOGLITAZONA PIROXICAM SIMVASTATINA ACETAZOLAMIDA GRISEOFULVINA IMIPRAMINA NISTATINA PROPILTIOURACILO TETRACICLINA TINIDAZOL TIORIDAZINA LAMOTRIGINA PRINCIPIOS ACTIVOS PARA LOS CUALES NO HAY PRODUCTOS DE REFERENCIA (PR) NI PRODUCTOS BIOEQUIVALENTES En general los productos en esta situación regulatoria corresponden a aquellos que tienen larga data de existencia en el mercado y donde es normal que el producto innovador deje de tener presencia en el mismo. Creación de programa especial, con estrecha vigilancia Productos maduros, buscar referentes nacionales con PPV, presencia en el mercado, eficacia (uso clínico) y sin notificaciones en FV

Convergencia regulatoria Acuerdo Alianza Pacífico: México , Colombia y Chile Homologación de criterios para BPM y de Registro Sanitario. Objetivos Mejorar el estándar Generar confianzas Fortalecer autoridades e industria farmacéutica Bioequivalencia como requisito de registro, con un diferente alcance por la diferente etapa de aplicación de la norma Establecer criterios de homologación (en base a una lista común de p.a. como primera etapa del proceso) Grupos Técnicos intercambio de normativa y procedimientos Similitudes y diferencias para reconocimiento de estudios realizados/evaluados en estos países VALIDACION del proceso productivo Consideraciones En Chile: Avanzar a la exigencia de bioequivalencia para todos los productos solidos y suspensiones orales con implementación gradual

PROPUESTA NUEVA POLÍTICA DE BIOEQUIVALENCIA A LA INTERCAMBIABILIDAD 200 PRINCIPIOS ACTIVOS O FÁRMACOS LISTADO ACOTADO DE FORMAS FARMACÉUTICAS DE ADMINISTRACION ORAL CRITERIOS DE SELECCIÓN FF que hayan solicitado certificación voluntaria de bioequivalencia al ISP FF que contienen fármacos de estrecha ventana terapéutica (riesgo) Medicamentos pertenecientes a programas GES/LRS/Arsenales para los cuales existan varias copias en el mercado (competencia del mercado) Método sencillo de demostración de BE y con guías técnicas ya elaboradas. Productos con exceso de diferencial de precios entre copias e innovadores 72 p.activos priorizados a 18 meses. Exigencia efectiva al momento de obtener el Registro Sanitario y todos los productos registros de p.a. no priorizados. 48 meses Plazo de 4 AÑOS Total de 200 p.activos a 36 meses Nuevos registros 12 meses

I. Decreto 112/2018 Extiende el Plazo de Exigencia a Soluciones Acuosas MODIFICA LOS DECRETOS EXENTOS N°27 DEL 2012, QUE APROBÓ LA NORMA TÉCNICA QUE DEFINE LOS CRITERIOS DESTINADOS A ESTABLECER LA EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Y N°500 DE 2012 QUE APROBÓ LA NORMA TÉCNICA QUE DETERMINA LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS DE DEBEN DEMOSTRAR SU EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Y LISTA DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE SIRVEN DE REFERENCIA DE LOS MISMOS. "Otórgase plazo hasta el 1 de octubre del año 2020, para que los titulares de registros sanitarios de productos farmacéuticos que reúnan algunas de las características señaladas en el numeral 4.2 presenten ante el Instituto de Salud Pública de Chile los antecedentes para demostrar bioequivalencia conforme a lo dispuesto en la "Norma que define los criterios destinados a establecer la Equivalencia Terapéutica en Productos Farmacéuticos en Chile", aprobada mediante el decreto exento Nº 27 de fecha 18 de enero de 2012, del Ministerio de Salud."

194 Nuevos Principios Activos II. Determina Principios Activos y Referentes MODIFICA DECRETO EXENTO Nº 500 DE 2012, DEL MINISTERIO DE SALUD, QUE APRUEBA NORMA GENERAL TÉCNICA Nº 136, QUE “DETERMINA LOS PRINCIPIOS ACTIVOS CONTENIDOS EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE DEBEN DEMOSTRAR SU EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Y LISTA DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS QUE SIRVEN DE REFERENCIA DE LOS MISMOS” PRINCIPIOS ACTIVOS a) Incorpórense a la “LISTA DE PRINCIPIOS ACTIVOS CONTENIDOS EN PRODUCTOS FARMACEUTICOS QUE DEBERAN REALIZAR ESTUDIOS COMPARATIVOS DE BIODISPONIBILIDAD IN VIVO PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA TERAPEUTICA” los siguientes: 194 Nuevos Principios Activos

b) Fusiónense los listados nominados “LISTA DE PRODUCTOS DE REFERENCIA PARA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA” y “LISTA DE PRODUCTOS DE REFERENCIA PARA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS MONODROGAS DE LIBERACION MODIFICADA” en uno solo que se denominará “LISTA DE PRODUCTOS DE REFERENCIA PARA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA”. c) Incorpórense a la “LISTA DE PRODUCTOS DE REFERENCIA PARA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA” los que a continuación se indican y otórguese los siguientes plazos, contados desde la fecha de publicación del presente decreto en el Diario Oficial, para cumplir con la exigencia de presentación de estudios de equivalencia terapéutica ante el Instituto de Salud Pública, respecto de los productos farmacéuticos ya registrados que los contengan y se presenten en las formas farmacéuticas de liberación que en cada caso se indican: Nº API O ASOCIACIONES REFERENTE TITULAR PAÍS LIBERACIÓN PLAZO 1 ABACAVIR/LAMIVUDINA KIVEXA 600/300 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACÉUTICA LTDA CHILE CONVENCIONAL 18 MESES 2 ABACAVIR/LAMIVUDINA/ DOLUTEGRAVIR TRIUMEQ COMPRIMIDOS RECUBIERTOS GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACÉUTICA LTDA. 3 AÑOS 3 ABIRATERONA   ZYTIGA COMPRIMIDOS 250 MG JOHNSON & JOHNSON DE CHILE S.A. ZYTIGA COMPRIMIDOS 500 MG 4 ÁCIDO FÓLICO ÁCIDO FÓLICO VALDECASAS TABLETA 1 MG LABORATORIOS VALDECASAS, S. A. MÉXICO ÁCIDO FÓLICO VALDECASAS TABLETA 4 MG ÁCIDO FÓLICO VALDECASAS TABLETA 5 MG 5 ÁCIDO TRANEXÁMICO ESPERCIL COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 500 MG GRÜNENTHAL CHILENA LTDA.

Convergencia regulatoria en bioequivalencia La Bioequivalencia como herramienta clave para la intercambiabilidad de medicamentos seguros y eficaces, ha sido priorizada por el Ministerio de Salud de Chile, como política pública clara y efectiva para mejorar el acceso . En base a la experiencia de las distintas ARN, se debe avanzar en la región Creación de grupos técnicos para intercambio de información y procedimientos, generando un estándar común. Establecer acuerdos multilaterales o bilaterales en la materia, para fortalecer y agilizar los procesos de evaluación. Crear una red de centros autorizados y reconocidos en la región.

MODIFICACIONES NORMATIVAS EN MATERIA DE BIOEQUIVALENCIA. Q.F. Isabel Sánchez Cerezzo Jefe Agencia Nacional de Medicamentos Instituto de Salud Publica de Chile isanchez@ispch.cl