PROSTAGLANDINAS Y BRADICININA Equipo 19

PROSTAGLANDINAS Son un conjunto de sustancias que pertenecen a los ácidos grasos de 20 carbonos(eicosanoides) , que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares. El nombre de prostaglandina proviene de la glándula prostática. Las prostaglandinas difieren : 1)Sustituyentes del anillo pentano (indicado por la ultima letra, ej la E y la F en las PGE y las PGF). 2)El numero de dobles enlaces en las cadenas laterales(indicado por el subíndice,PGE1.

Prostaglandinas Se producen en cantidades muy pequeñas en casi todos los tejidos. No se almacenan. Actúan de manera local. Vida extremadamente breve. La mayoría se destruye al pasar por pulmón. Eliminación por riñón. Acciones biológicas son mediadas por receptores de membrana plasmática y nuclear.

Síntesis de prostaglandinas A partir de ácidos grasos no saturados(Ac. Araquidonico) La mayor parte del AA procede de alimentos y del acido linoleico, el AA se absorbe en tubo digestivo y se incorpora a los glicerofosfolípidos en la membrana celular. Se libera por acción de Fosfolipasa A2 . Una vez liberado el AA oxigenado por 4 vías: Cicloxigenasa Intervienen dos enzimas principalmente: la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). COX-1 -Conservación del tejido gástrico -Homeostasis renal -Agregación plaquetaria COX-2 -Mediar dolor, calor, enrojecimiento y tumefacción de la inflamación. Lipoxigenasa Epooxigenasa P450 Vía del isoprostano

Tipo Receptor Función PGD2 DP2 Vasodilatación Inhibe la agregación plaquetaria PGE2 EP1 Broncoconstricción Tracto gastrointestinal: contracción del músculo liso EP2 Broncodilatador Tracto gastrointestinal: relaja el músculo liso EP3 ↓ Secreción ácida del estómago ↑ Secreción mucosa del estómago En embarazadas: contracción uterina Contracción del músculo liso del estómago Inhibe la lipolisis ↑ autonómico neurotransmisores Inespecíficos Hiperalgesia Pirógeno PGF2α FP Contracción uterina

Fármacos agonistas de prostaglandinas

Misoprostol Derivado de PGE1 Prostaglandina citoprotectora Útil en Tx. Lesiones erosivas GI, también provocadas por AINES.

Misoprostol Farmacodinamia Mecanismo de acción igual al de los antagonistas H2 Farmacocinética Administración Oral o sublingual Absorción extensa Atraviesa barrera placentaria Metabolismo Por las esterasas a ac. Misoprostólico Vida media 20 – 40 min. Eliminación 80% renal

Misoprostol Aborto Terapéutico Administración intravaginal Cuando hay amenaza de aborto o una gestación molar Estimula las contracciones uterinas Administración intravaginal Receptores para PGE1 en útero Se combina con mifepristona o metrotexato Si la paciente está tomando Misoprostol para tx. De úlcera, y queda embarazada hay que retirar el medicamento.

Misoprostol Efectos adversos Contraindicaciones Náuseas y vómito Diarrea Cólicos Sangrado abundante Contraindicaciones Embarazo ectópico DIU Antecedentes de alergia al medicamento o derivados de prostaglandinas

Alprostadil PGE1 Se usa en pacientes con disfunción eréctil. Mantener abierto el ductus arteriosus en niños recién nacidos con defectos cardiacos congénitos.

Alprostadil :Farmacodinamia Dilata los vasos del pene y relaja los músculos para mantener la sangre y con esto la erección Administración intracavernosa o en supositorio uretral. La administración IV debe ser muy seguida ya que es metabolizado 70 a 90% en pulmones

Alprostadil: Farmacocinética Absorción rápida, hay efectos entre 5 y 20min después de la administración y se mantienen durante 30 – 60 min. Distribución local Metabolismo urogenital y pulmonar Excreción renal

Alprostadil Efectos adversos Contraindicaciones Dolor o hematoma en el área de aplicación Erección prolongada (priapismo) *Apnea Contraindicaciones Antecedentes alérgicos Anemia falciforme Px’s con actividad sexual desaconsejada La apnea es más común en menores de 2kg al nacer

Epoprostenol Usado para tratamiento de hipertensión pulmonar primaria Prostaciclina (PGI2) Usado para tratamiento de hipertensión pulmonar primaria Previene la necesidad de trasplante Es primaria porque no se sabe la causa

Epoprostenol Mecanismo de acción: Vasodilatación de vasos pulmonares Administración continua vía IV por CVC Vida media de 6min Atraviesa barrera placentaria Excreción renal CVC es catéter venoso central. La excreción en leche materna también se da

Epoprostenol Efectos adversos Contraindicaciones Sepsis Trombosis Síncope Hipotensión Contraindicaciones Alergias Px’s con insuficiencia cardiaca Embarazo

Epoprosterenol Intedependencias Medicamentos inhibidores de la agregación plaquetaria Inhibidores de la MAO

Latanoprost Profármaco Se utiliza como profilaxis en glaucoma Agonista de PGF2 Profármaco Se utiliza como profilaxis en glaucoma Mecanismo de acción: Actúa sobre receptores FP y disminuye la presión intraocular aumentando la salida de humor acuoso

Latanoprost Administración tópica en gotas oculares Se distribuye en el segmento anterior, conjuntiva y párpados Se hidroliza a ácido de latanoprost que es su metabolito activo y pasa a hígado. Su vida media plasmática 17 min. Excreción renal Alcanza su efecto 3 o 4 horas después de la administración

Latanoprost Efectos adversos Contraindicaciones Prurito Irritación ocular Lagrimeo Pigmentación de iris y pestañas Contraindicaciones Alergias Embarazo y lactancia El cambio en el color de los ojos se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris y no a un aumento en el número de melanocitos

Inhibidores de la función de leucotrienos

Zafirlukast Antagonista selectivo de receptores LTC4,LTD4 Y LTE4. Para profilaxis y Tx. crónico del asma bronquial y prevención de broncoconstricción. Evita el edema, la contracción, efectos antiinflamatorios en vías respiratorias (disminuye la producción de superoxidos por macrófagos alveolares). VM: 10 horas Biodisponibilidad 75% Eliminación enterohepática 85% y renal 10%.

Zafirlukast Interdependencias AAS : Aumenta niveles plasmáticos. Teofilina y terfenadina: Disminuyen niveles plasmáticos. Efectos adversos Cefalea Trastornos gastrointestinales.

Zileuton Inhibe a la 5-lipooxigenasa y antagoniza también a los receptores. Mejora la función respiratoria en px. Con asma persistente y alivia broncoconstricción por ejercicio. Útil en tx. de artritis reumatoide y colitis ulcerativa. VM: 1-2 hrs. Eliminación renal. Interdependencias: inhibe el CYP450 , disminuye el metabolismo de terfenadina, warfarina y teofilina. Efecto adverso: Daño Hepático

BRADICININA

BRADICININA Es un nonapéptido que contribuyen a respuestas inflamatorias que actuan para originar: Dolor Vasodilatación Mayor permeabilidad vascular Su actividad proviene de la estimulación de la liberación de PG’s, ON Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg>> Bradicinina Lis-Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg>> Calidina

Receptores B1, B2, acoplados a Proteínas G B1 se liga de manera selectiva a los metabolitos de Bradicinina y Calidina, la expresión se regula con la inflamación, citocinas, endotoxinas. B2 (clásico) en casi todos los tejidos normales, activa a la PLA2 y PLC lo que incrementa la sintesis y liberación de ON.

Mecanismo de acción Actúa sobre los receptores B1 y B2, se une al receptor y activa al GMPc, aumenta la PLC , Ca, IP3 y asi vasodilata , también a PLA2> Ac. Araquidónico para transformarse a PG’s.

Farmacocinética Absorción: IV, Oral Distribución: Poco probable que atraviese BHE Metabolismo: Breve vida media 15s, por las cininasas plasmáticas: Cininasa I sintetizada en el hígado que libera el residuo Arg carboxilo terminal Cininasa II en el plasma y las células endoteliales, mediante el desdoblamiento del dipéptido Fe-Arg carboxilo terminal. Eliminación: Renal

Efectos de la bradicinina en el Organismo

Dolor Inflamación Las cininas son potentes algésicos Receptores B2 algesia aguda por bradicina Receptores B1 dolor de inflamación crónica Inflamación Las cininas participan en diversas enfermedades inflamatorias (gota, artritis reumatoide, asma, etc.). Los receptores B1 en células de inflamación, como macrófagos, puede desencadenar la producción de IL-1 y el TNF-a.

Enfermedades respiratorias Asma – broncoespasmo Rinitis alérgica – estornudos y secreciones glandulares Aparato cardiovascular La bradicinina aminora la presión arterial y origina vasodilatación através del receptor B2. Cardioprotector, contribuye al efecto beneficioso de precondicionar al corazón contra la isquemia y lesión por reperfusión.

Riñones Contracción de útero en ratas (B2) Regulan el volumen y la composición de orina Vasodilatan e incrementan la corriente sanguínea por riñones Natriuresis, al inhibir la resorción de sodio en el conducto colector de la corteza renal. Contracción de útero en ratas (B2) Transición de la circulación del feto a neonato (dilatación de arteria pulmonar del feto, cierre del conducto arterioso y constricción de vasos umbilicales) Permite la penetración de la BHE y mayor penetración al SNC

Aprotinina (TRASILOL) Inhibidor potente de calicreína Se ultiliza en pacientes que serán sometidos a derivaciones coronarias para disminuir la posibilidad de hemorragia y la necesidad de transfundir sangre o hemoderivados. Inhibidores de la ACE La bradicinina contribuye a muchos de los efectos de éstos. Se usan en el tratamiento de la hipertensión y disminuyen la frecuencia de muerte en pacientes con nefropatía diabética disfunción del ventrículo izquierdo, infarto al miocardio previo y arteriopatía coronaria.

Antagonistas de bradicinina HOE-140 ha ampliado el conocimiento de de las funciones de la bradicinina FR 173657 disminuye el edema y la hipotensión inducida por bradicinina Agonistas de receptor B2 Podrían proteger al corazón (como FR190997)