Unidad de Cuidados Paliativos Fundación Instituto San José ROTACIÓN DE OPIOIDES Vicente J. de Luis Unidad de Cuidados Paliativos Fundación Instituto San José (Madrid)

Rotación de opioides ¿Qué es la rotación de opioides? ¿Cuándo cambiar de opioide? ¿Por qué es eficaz la rotación? ¿Cómo se cambian los opioides? ¿Cuál es el opioide “elegido” para el cambio?

Rotación de opioides ¿Qué es?

Rotación de opioides: Definición Sustitución de un opioide previo por otro con el objetivo de obtener una respuesta analgésica más favorable o evitar la toxicidad asociada a sobredosificación. Se basa en la observación empírica de la variabilidad individual en la respuesta analgésica, en la aparición de toxicidad o en el desarrollo de tolerancia.

Rotación de opioides ¿Cuándo?

Motivos para cambiar de opioide (I) Fracaso analgésico (incluidos el dolor refractario y los síndromes de dolor difícil). Efectos secundarios intolerables (toxicidad): Síntomas digestivos: estreñimiento, vómitos. Somnolencia, sedación. Neurotoxicidad (NIO)

Síndrome de neurotoxicidad inducida por opioides (NIO) Alteraciones cognitivas Síndrome confusional agudo (delirium) Alucinaciones Hiperalgesia Mioclonias Convulsiones

Motivos para cambiar de opioide (II) Rápido desarrollo de tolerancia. Situaciones clínicas que dificultan la administración por la vía habitualmente empleada (oral, transdérmica o parenteral). P.e. Mucositis, anasarca, vómitos... Cambios en la situación clínica que aconsejen un opioide con diferente farmacocinética (p.e. Insuf. Renal) Precio

Antes (o durante o después) de cambiar de opioide: optimizar la respuesta a los opioides Revisar el tipo de dolor. Uso de adyuvantes. Corregir alteraciones bioquímicas y estado de hidratación del paciente. Cambio de la vía de administración. Combinación opioides. Combinación opioides: Asociación de un 2º opioide de Mercadante (Mo oral + Fe TTS; Fe TTS + Mo oral; Mo oral + metadona); U. Dolor: Fe TTS + tramadol

Equipo interdisciplinar Médico Auxiliar de enfermería Psicólog@ Fisioterapia / Terapia ocupaci0nal Enfermer@ Agente de pastoral Trabajador social Dolor total Equipo interdisciplinar

Rotación de opioides ¿Por qué?

Mecanismos responsables de la variabilidad individual (I) FARMACODINÁMICOS Unión a 1, 2 ó 3 receptores opioides (mu, kappa, delta) Polimorfismo receptores mu Actividad glucoproteína P (transportador de membrana) Tolerancia cruzada incompleta Fracción de ocupación de receptores (eficacia del opioide) Actividad sobre receptores NMDA Ross JR, Riley J, Quigley C, Welsh KI. Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy of Opioid Switching in Cancer Patients. The Oncologist 2006; 11: 765-773.

Mecanismos responsables de la variabilidad individual (II) FARMACOCINÉTICOS Biodisponibilidad variable Diferente metabolización: Fenómenos de primer paso hepático Metabolitos activos Diferente eliminación Posibles interacciones farmacológicas Biodisponibilidad V.O.: metadona 80%, oxicodona 70%, morfina 30% Metabolización: citocromo P450 (codeína y oxicodona); sistema UGT (uridina-difosfoglucuronosiltransferasa) del hígado (morfina e hidromorfona); CYP3A4 (fentanilo y metadona) Metabolitos activos: Morfina  M6G y M3G; hidromorfona  H6G y H3G; oxicodona  oximorfona y noroxicodona; metadona metabolitos inactivos; fentanilo  no metabolitos

Epidemiología del cambio de opioides Necesidad de rotación real: 12% (10-20%) Éxito de la rotación (mejoría del binomio analgesia-efectos secundarios): 70-80% Mercadante S, Bruera E. Opioid switching: A systematic and critical review. Cancer treatment reviews 2006; 32: 303-315.

Rotación de opioides ¿Cómo?

¿Cómo se cambia de opioide. Pereira J, Bruera E ¿Cómo se cambia de opioide? Pereira J, Bruera E. Manual de Cuidados Paliativos de Edmonton 1º Calcular la dosis diaria total del opioide (incluir las dosis extras). 2º Calcular la dosis equivalente del nuevo opioide (tablas equianalgésicas ¿fiables?). 3º Disminuir por tolerancia cruzada incompleta un 25-50 % la dosis (¿o más?). 4º Establecer la dosis de mantenimiento. 5º Prescribir la dosis de rescate (5-15% dosis diaria total). 6º Valorar regularmente efectos secundarios y eficacia analgésica.

Cambio de opioide: “Seguridad en situaciones especiales” NIO o distrés psicológico intenso: dosis al menos 50%. Paciente anciano, patología cardiovascular, hepática o renal, dosis de opioides previa alta, paciente no caucásico: dosis > 30% Paciente con dolor severo: dosis < 20% Fine PG, Portenoy RK. Establishing “Best Practices” for Opioid rotation: Conclusions of an Expert Panel. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 418-425.

Rotación de opioides: BIBLIOGRAFÍA Shaheen PE, Walsh D et al. Opioid Equianalgesic Tables: Are they All Equally Dangerous? J Pain Symptom Manage 2009; 38: 409-417. Knotkova H, Fine PG, Portenoy RK. Opioid rotation: the Science and the limitations of the equianalgesic Dose table. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 426-439. Fine PG, Portenoy RK. Establishing “Best Practices” for Opioid rotation: Conclusions of an Expert Panel. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 418-425. Mercadante S, Bruera E. Opioid switching: A systematic and critical review. Cancer treatment reviews 2006; 32: 303-315. Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD004847 Sustancial variabilidad en las equivalencias entre opioides en los diferentes estudios.

1. Cambio de opioides: morfina a fentanilo TTS Dosis equianalgésicas = 50-60:25 Cambio rápido Mantener morfina al menos 12 horas Dosis rescate (por cada parche 25 µg/h): 5 a 10 mg Morfina rápida 100 a 200 mcg CFTO

2. Cambio de opioides: fentanilo TTS a morfina Dosis equianalgésicas = 25:50 Cambio rápido Iniciar morfina 12 horas después de retirar el parche de fentanilo (o no) Dosis rescate: Morfina rápida, 10 a 15 % dosis diaria de Morfina.

3. Cambio de opioides: morfina a metadona (I) Dosis equianalgésicas Ripamonti <90 mg morfina = 4:1 90-300 mg morfina = 8:1 >300 mg morfina = 12:1 Mercadante: 5:1 y titular Nank: 10:1 (máxima dosis de inicio metadona = 30 mg) Cambio: Bruera: 3 días Ripamonti: 1 día Nank: “stop and go”

3. Cambio de opioides: morfina a metadona (II) Dosis equianalgésicas = 1-14:1 <90 mg morfina = 4:1 90-300 mg morfina = 8:1 >300 mg morfina = 12:1 Cambio: Morfina < 100 mg: cambio rápido. Morfina > 100 mg: cambio progresivo en 3 días, variando 1/3 de cada opioide cada día (o cambio rápido). Dosis rescate: Metadona: 10-15% dosis diaria Morfina rápida: dosis previa a la rotación. CFTO: titular, comenzando con 200 mcg.

3. Cambio de opioides: morfina a metadona (III) Factores predictores del ratio de dosis (Benítez del Rosario et al. J Pain Symptom Manage, 2009; 36 (6): 1061-8) MMEDR (morfina a metadona dosis ratio) Causa de rotación: Dolor Causa de rotación: Efectos secundar. Dosis morfina >300 mg /día 4,9:1 9,1:1 Dosis morfina <300 mg /día 3:1 5,6:1

4. Cambio de opioides: metadona a morfina Dosis equianalgésicas ¿Dosis variable 1:1-14? ¿Dosis fija 1:5? ¿Dosis fija 1:10? Walker et al. J Palliat Med 2008: Metadona VO a morfina VO = 1:4,7 (2,6+/-0,3 días) Metadona IV a morfina VO = 1:13,5 (2,5+/-0,2 días) Cambio rápido: Suspender metadona. Iniciar morfina a dosis 1:5 y titular. Dosis rescate: Morfina rápida, 10-15 % dosis diaria.

5. Cambio de opioides: fentanilo a metadona Dosis equianalgésicas finales (gran variabilidad interindividual) Benítez (tras doble cambio fentanilo-morfina = 1:100; morfina-metadona = 5-10:1) = 1:17 Santiago-Palma = 1:20 Mercadante = 1:17 Cambio: Benítez: cambio rápido (12 horas de lavado) Santiago-Palma: 8 a 24 horas de retirado el parche Mercadante: cambio simultáneo

6. Cambio de opioides: metadona a fentanilo Dosis equianalgésicas finales Santiago-Palma = 20:1 Mercadante = 13:1; 20:1 Cambio rápido Dosis rescate: 100 a 200 mcg CFTO (por cada parche de 25 µg/h)

7. Cambio entre otros opioides (I): Buprenorfina: Fentanilo TTS 25 mcg/h = Buprenorfina TTS 35 mcg/h = Morfina VO 60 mg /24 h. Oxicodona Oxicodona V.O – morfina V.O. = 1:2 Oxicodona V.O – morfina S.C. = ~1:1 Hidromorfona Hidromorfona V.O – morfina V.O. = 1:5

Rotación de opioides ¿Cuál?

Equivalencia analgésica de opioides V.O. FÁRMACO Ratio morfina VO – opioide Dosis V.O. Morfina 1:1 10 mg Metadona 1:1 a 10:1 1 a 10 mg Oxicodona 2:1 5 mg Hidromorfona 5:1 2 mg Fentanilo 100:1 * Buprenorfina 70:1 ** Codeína 1:10 100 mg Tramadol * Equivalencia Morfina oral (mg/día): Fentanilo TTS (μg/h) = 60:25 (Por ejemplo, 60 mg de morfina oral corresponderían a un parche de 25 μg/h) ** Equivalencia Morfina oral (mg/día): Buprenorfina TTS (μg/h) = 60:35 (Por ejemplo, 60 mg de morfina oral corresponderían a un parche de 35 μg/h)

Equivalencia de opioides entre V.O. y parenteral FÁRMACO Ratio VO – SC Ratio VO – IV Morfina 2:1 3:1 Metadona 1,5:1 Oxicodona ¿2:1? Hidromorfona 2:1 a 5:1 ** Fentanilo + Buprenorfina * Codeína 2:1 ** Tramadol 1:1 ~ 1:1 + Galénica oral no disponible * Inyectable no disponible ** Inyectable no disponible en España

Cambio entre opioides: propuesta general Si tienes dudas, realiza doble equivalencia: 1º Del opioide inicial a morfina oral 2º De morfina oral al opioide final En general, es más prudente emplear dosis de mantenimiento más conservadoras con dosis de rescate más liberales.

Conclusiones Lo primero, optimizar el tto. analgésico. Rotación ≠ cálculo matemático Prudencia (dosis finales siempre a la baja) Es imprescindible la valoración individual del paciente (COMO SIEMPRE): Situación clínica Comorbilidad e interacciones Intensidad del dolor y de los efectos adversos Considerar aspectos psico-socio-espirituales Preferencias del enfermo ...

BIBLIOGRAFÍA (I) Mercadante S, Bruera E. Opioid suitching: A systematic and critical review. Cancer treatment reviews 2006; 32: 303-315. De Santiago A, Bruera E. Rotación de opioides: cuándo y cómo. Med Pal 2004; 11: 180-93 Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD004847 Alonso A, de Luis VJ. Abordaje práctico del dolor difícil. En: González Barón M (director). Tratado de Medicina Paliativa (2ª ed.) Madrid: Edit. Médica Panamericana, 2007: 395-403. Ross JR, Riley J, Quigley C, Welsh KI. Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy of Opioid Switching in Cancer Patients. The Oncologist 2006; 11: 765-773. Vilches Y, de Luis VJ, González Barón M. Rotación de opioides. En: González Barón M, Ordóñez A (directores). Dolor y cáncer. Madrid: Edit. Médica Panamericana, 2003: 173- 192

BIBLIOGRAFÍA (II) www.palliative.org → Alberta Hospice Palliative Care Resource Manual. OMS. Online resources about prescribing methadone for cancer pain. www.whocancerpain.wisc.edu/eng/18_1/Resources.html Ripamonti C, Groff L, Brunelli C et al. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain. What is the equianalgesic dose ratio?. J Clin Oncol 1998; 16:3216- 21 Benítez-Rosario MA, Feria M, Salinas-Martín A, Martínez Castillo LP, Martín-Ortega JJ. Opioid Switching from Transdermal Fentanyl to Oral Methadone in Patients with Cancer Pain. Cancer 2004; 101 (12): 2866-73. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Casuccio A. Rapid Switching Between Transdermal Fentanyl and Methadone in Cancer Patients. J Clin Oncol 2005; 23: 5229-5234. Pereira J, Lawlor P, Vigano A, Dorgan M, Bruera E. Equianalgesic dose ratios for opioids: A critical review and proposals for long-term dosing. J Pain Symptom Manage 2001; 22:672-87. Muller-Bush HC, Lindena G, Tietze K, Woskanjan S. Opioid switch in palliative care, opioid choice by clinical need an opioid availability. Eur J Pain 2005; 9(5): 571-9.

Cambio de opioides: Caso clínico 1 Paciente de 60 años con cáncer de páncreas y dolor somático visceral en tto. con MST Continus 150 mg / 12 h. Toma Sevredol para el dolor irruptivo a dosis de 30 mg. En los últimos días ha requerido dos dosis extras y ha comenzado con vómitos en probable relación a obstrucción intestinal.

Cambio de opioides: Caso clínico 2 El mismo paciente de 60 años con cáncer de páncreas y dolor somático visceral controlado con Durogesic 225mcg/h cada 72 horas. De forma previa al alta nos solicita por motivos económicos* volver de nuevo al tratamiento con morfina oral. * ESTE PROBLEMA YA NO EXISTE DESDE 2004.

Cambio de opioides: Caso clínico 3 Paciente de 46 años diagnosticado de sarcoma abdominal irresecable y sin respuesta a múltiples líneas de quimioterapia, de 2 años de evolución. Desde el diagnóstico inició tratamiento con morfina oral, en dosis crecientes por progresión de la enfermedad llegando en la actualidad a una dosis de Morfina de liberación retardada de 400 mg al día. En las últimas semanas ha comenzado con dolor de características neuropáticas en cadera derecha, que no responde a dosis extra de 40 mg de morfina rápida (4 al día de media). Se han asociado AINE, dexametasona y gabapentina sin adecuado control del dolor. En los tres últimos días el paciente ha comenzado con mioclonias, desorientación y comportamiento inadecuado. Tiene alucinaciones visuales, de predominio nocturno.

Cambio de opioides: Caso clínico 4 Turista italiano de 69 años diagnosticado de carcinoma epidermoide de pulmón estadío III-A inoperable, con dolor somático visceral torácico bien controlado con solución oral de metadona 1 mg/ml a dosis de 5 ml cada 8 horas. Acude de vacaciones invernales a España; en el aeropuerto le roban la bolsa donde llevaba la medicación analgésica. En el centro sanitario local no disponen de formulaciones de metadona.

Cambio de opioides: Caso clínico 5 Autora: María del Mar Muñoz Sánchez Paciente varón de 62 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón con metástasis óseas, bien controlado en domicilio, que acude a Urgencias por cuadro de afasia y hemiplejia derecha. Se diagnostica ACV isquémico e ingresa en planta de Neurología. Previamente al ingreso el dolor óseo estaba controlado con fentanilo TTS 250 µg/h cada 48 horas (metabolizador rápido). La farmacéutica del hospital afirma que los parches de fentanilo sólo se pueden administrar cada 72 horas y se niega a proporcionarlos antes; además, disminuye la dosis a 150 µg/h cada 72 horas . El paciente tiene dolor moderado-intenso al tercer día de colocado el parche.

Cambio de opioides: Caso clínico 6 Félix es un paciente varón de 72 años diagnosticado de adenocarcinoma gástrico con recidiva peripancreática. El paciente refiere creciente dolor abdominal y en región dorsal (CV dorsal y fosas renales) hasta alcanzar un VAS 9-10, por lo que se sustituye el paracetamol 1 g c/6 h que tomaba el paciente por morfina de liberación controlada a dosis de 60 mg c/12 h. Valorado 48 horas después por la UCP el enfermo no presenta dolor alguno. Está consciente pero somnoliento; desorientado en tiempo y espacio; Pfeiffer 7 errores; xerostomía; no focalidad neurológica; mioclonias. AC Φ; AP crepitantes basales bilaterales, con roncus y sibilancias en hemitórax dcho; no signos de insuficiencia respiratoria.

Cambio de opioides: Caso clínico 7 Heliodoro es un paciente varón de 75 años diagnosticado de neoplasia faringoesofágica obstructiva, en el que no se pudo realizar gastrectomía pero sí la colocación de SNG de bajo calibre. Para el control analgésico se inicia tto. con parches de fentanilo TTS 25 µg/h cada 72 horas. Presenta dolor laterocervical bilateral y secundario a fístula entre cavidad oral y región submandibular, referido como pinchazos o latigazos. Se va incrementando la dosis de fentanilo hasta alcanzar los 250 µg/h cada 72 horas, sin lograr un buen control del dolor.

Cambio de opioides: Caso clínico 8 (1/2) José es un paciente de 55 años que acude al Hospital de Día el jueves 22 de noviembre por claudicación familiar y mal control del dolor; su diagnóstico principal es de adenocarcinoma de colon estadio IV (MTS suprarrenal y ligamento gastrocólico), tratado con cirugía (hemicolectomía izda) + QT (2líneas); no subsidiario de más tto. activo. El paciente refiere mucha ansiedad. Pasa todo el día en la cama. Precisa ayuda para comer. Desde hace 4 días no ingiere alimentos sólidos. Refiere dolor en epigastrio, a pesar de tto. con opioides. Refieren episodios de desorientación. Tto. previo con: Tradonal Retard 100 mg / 12 h; Sevredol 10: 0-0-1; Omeprazol 20: 1-0-0; Idalprem 5: ½- ½- ½

Cambio de opioides: Caso clínico 8 (2/2) Se administran 10 mg de morfina SC con buen control del dolor. Se traslada a la UCP por la tarde con el siguiente tto: Cloruro mórfico: 1 amp SC cada 4 h.; Midazolam 7,5 cada 4 h; Omeprazol 1 cáps. al día. Tras realizar la valoración completa por parte de enfermería y del médico de guardia (sin alteraciones clínicas ni semiológicas destacables), éste pauta el mismo tto. al alta de su hospital de procedencia, con dosis de rescate si precisara. A la mañana siguiente el enfermo presenta mal estado general. A la exploración impresiona de gravedad; ; sat. O2 < 70%; TA 80/40; 96 lpm. Se objetiva bajo nivel de conciencia con respuesta pobre a estímulos dolorosos, respiración superficial con bradipnea y pausas de apnea, sudoración, miosis arreactiva; mala perfusión periférica con frialdad y cianosis distal. AC: rítmica. AP: mínimo ruido de secreciones en vías altas.

¡ Gracias !