Entidades Glomerulares que cursan con Síndrome Nefrótico

Síndrome Nefrótico: Definición Consecuencia clínica del aumento de la permeabilidad de la pared capilar glomerular, que se traduce en proteinuria masiva e hipoalbuminemia y se acompaña de grados variables de edema, hiperlipemia y lipiduria. De forma arbitraria se considera que la proteinuria está en rango nefrótico si es superior a 3,5g/24h/1,73 m2 (40 mg/h/m2 en niños).

Síndrome Nefrótico: Trascendencia Implica una lesión glomerular importante. En la mayoría de las glomerulonefritis, la existencia de un síndrome nefrótico constituye un factor de mal pronóstico evolutivo de la lesión renal. Constituye un trastorno sistémico de importantes consecuencias

Síndrome Nefrótico: Consecuencias Clínicas Predisposición a infección (IgG disminuida) Aumento en el riesgo de trombosis Predisposición al shock hipovolémico Posible predisposición a arteriosclerosis Pérdida urinaria de proteinas fijadoras de hormonas, cuyas consecuencias a largo plazo son desconocidas.

Síndrome Nefrótico: Etiología Frecuencia: 2/100.000 habitantes (estimación ??) Causa más frecuente en niños: Nefropatía por cambios mínimos. Causa más frecuente en adultos: Nefropatía diabética

EVOLUCION DE LA PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA Total: 11062 REGISTRO DE GLOMERULONEFRITIS, S.E.N., AÑO 2003

Síndrome clínico principal % < 15 15-65 > 65 S.Nefrótico 49.2 37.4 41.2 Alt. Urinar. 30.2 25.7 8.5 IRA 6.3 14.1 34.9 IRC 1.6 11.1 12.0 HTA* 12.3 49.0 65.4 REGISTRO DE GLOMERULONEFRITIS, S.E.N., AÑO 2003

Síndrome nefrótico en adultos (37.4%) REGISTRO DE GLOMERULONEFRITIS, S.E.N., AÑO 2003

Síndrome nefrótico en mayores (41.2%) REGISTRO DE GLOMERULONEFRITIS, S.E.N., AÑO 2003

SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias MCD: Cambios Mínimos FSGS: GN segmentaria y focal EndocGN: GN proliferativa endocapilar CRESGN: GN Rápidamente progresiva – Vasculitis MPGN: GN Mesangiocapilar MN: Nefropatía membranosa IgAN: Nefropatía IgA LES: Lupus eritematoso sistémico AMIL: Amiloidosis DM: Diabetes Mellitus SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias

Alcázar R, Nefrología Clínica, Hernando L Ed, 2003

Síndrome Nefrótico: Fisiopatología Permeabilidad glomerular: Pared capilar glomerular (célula epitelial, MBG y célula endotelial): Limitación por tamaño Limitación por carga Importancia del papel de la célula epitelial visceral glomerular (podocito)

Importancia del podocito Clave para la filtración glomerular La zona de unión entre podocitos “slit diaphragm” es una zona especializada en la que se han identificado muchas proteinas de gran importancia para el funcionamiento adecuado de la barrera de filtración (neph1, 2 y 3, Zo-1, FAt-1, P-cadherina, CD- AP). Ya se han identificado síndromes nefróticos hereditarios que se asocian a mutaciones de los genes que codifican algunas de estas proteinas /nefrina, podocina) Estas zonas de unión son auténticos centros de señalización que regulan la función del podocito y la función glomerular. La modulación de estas señales puede condicionar el pronóstico de determinadas GN

Importancia del podocito Clave para la filtración glomerular La zona de unión entre podocitos “slit diaphragm” es una zona especializada en la que se han identificado muchas proteinas de gran importancia para el funcionamiento adecuado de la barrera de filtración (neph1, 2 y 3, Zo-1, FAt-1, P-cadherina, CD- AP). Ya se han identificado síndromes nefróticos hereditarios que se asocian a mutaciones de los genes que codifican algunas de estas proteinas /nefrina, podocina) Estas zonas de unión son auténticos centros de señalización que regulan la función del podocito y la función glomerular. La modulación de estas señales puede condicionar el pronóstico de determinadas GN

Entidades Clínicas que cursan con Síndrome Nefrótico CAMBIOS MÍNIMOS GN FOCAL Y SEGMENTARIA NEFROPATIA MEMBRANOSA GN MESANGIOCAPILAR

CAMBIOS MÍNIMOS MCD: Cambios Mínimos FSGS: GN segmentaria y focal EndocGN: GN proliferativa endocapilar CRESGN: GN Rápidamente progresiva – Vasculitis MPGN: GN Mesangiocapilar MN: Nefropatía membranosa IgAN: Nefropatía IgA LES: Lupus eritematoso sistémico AMIL: Amiloidosis DM: Diabetes Mellitus

CAMBIOS MÍNIMOS PATOGENIA CLÍNICA EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO Desconocida. Parece ser un trastorno primario de los podocitos. Se piensa que subyace una alteración en las respuestas inmunes mediadas por linfocitos T. Causas secundarias: Linfoma de Hodgkin, AINEs, litio, tiopronina CLÍNICA Síndrome nefrótico habitualmente córtico-sensible. Principal causa de síndrome nefrótico en los niños Función renal y TA normal. En adultos hasta 1/3 son HTA. Sedimento normal o con microhematuria (1/3 de los casos) Sin alteraciones serológicas/inmunológicas detectables. EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO >80% responden a corticoides Las recaídas son frecuentes (> 50 %) La ciclofosfamida o la ciclosporina es eficaz en los casos resistentes a esteroides o corticodependientes. No suele evolucionar a la insuficiencia renal (excepcional en niño, hasta en un 14 % en adultos).

CAMBIOS MÍNIMOS FACTORES QUE INFLUYEN EN EL PRONÓSTICO Ausencia de edemas: mejor pronóstico, menos recaídas. Edad: Respuesta a corticoides más precoz en el niño. Mayor % de recaídas en el niño Sexo y raza: Más recaídas en el sexo femenino. Peor evolución en raza negra. HLA: DR3/DR7 ó Dq2 mayor frecuencia de corticorresistencia o recaidas. DR2, DR6, Dq1, menos recaídas. Respuesta a corticoides. El 80% de los corticorresistentes evolucionarán a la insuficiencia renal. Número de recaídas. Duración de la remisión. Histología: proliferación mesangial, hipertrofia glomerular.

CAMBIOS MÍNIMOS NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO: El tratamiento inicial y de recaídas está muy estandarizado. (ISKDC). A mayor duración, menos remisiones Cochrane 2004. Mínimo 3 meses Corticoresistencias y corticodependencias Ciclofosfamida de elección CsA Tacrolimus MFM Levamisol

GN FOCAL Y SEGMENTARIA SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias MCD: Cambios Mínimos FSGS: GN segmentaria y focal EndocGN: GN proliferativa endocapilar CRESGN: GN Rápidamente progresiva – Vasculitis MPGN: GN Mesangiocapilar MN: Nefropatía membranosa IgAN: Nefropatía IgA LES: Lupus eritematoso sistémico AMIL: Amiloidosis DM: Diabetes Mellitus SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias

DEFINICIÓN ETIOLOGÍA GN FOCAL Y SEGMENTARIA Primaria Secundaria Entidad clínico-patológica con diversas etiologías y mecanismos patogénicos que producen una expresión histológica común: lesiones de esclerosis en un porcentaje variable de glomérulos que afecta a una parte de los mismos. Causa más frecuente del síndrome nefrótico en adultos de raza negra Incidencia en aumento en algunos paises (USA), sobre todo a expensas de las formas “colapsantes” en raza negra. ETIOLOGÍA Primaria Esporádica Formas familiares Secundaria

GENETICA DE LA GNFS ? NPHS2 1q25-31 NPHS1 19q13-1 19q13 FSGS2 11q21-22 PODOCITO ENFERMEDAD GEN CROMOSOMA GNSF Familiar AR Formas esporádicas NPHS2 1q25-31 PODOCINA Síndrome Nefrótico Congénito Finlandés NPHS1 19q13-1 NEFRINA GNSF Familiar AD 19q13 Alfa Actinina 4 Alpha-actinina 4 GNSF Familiar AD FSGS2 11q21-22 ? CD2AP

CAMBIOS MÍNIMOS GN FOCAL Y SEGMENTARIA PATOGENIA CLÍNICA Desconocida en las formas idiopáticas. Un factor soluble permeabilizante parece ser el responsable en los casos que recurren tras el trasplante. CLÍNICA Proteinuria en rango nefrótico en la mayoría de los casos Microhematuria en el 50 % de los casos HTA en el 25-50 % Sin alteraciones serológicas/inmunológicas detectables. El complemento es normal.

CAMBIOS MÍNIMOS GN FOCAL Y SEGMENTARIA PRONÓSTICO TRATAMIENTO Formas primarias: La proteinuria tiene un importante valor pronóstico. Proteinurias masivas se asocian a enfermedad renal severa en el 50 % a los 10 años. Formas secundarias: Variable, pero habitualmente de lenta evolución. TRATAMIENTO Formas primarias no familiares: Hasta un 40 % responden a un tratamiento prolongado con corticosteroides (6 meses) Ciclosporina o tacrolimus en corticodependientes o corticorresistentes. MFM Aféresis terapéutica en los casos de recurrencia tras el trasplante.

NEFROPATÍA MEMBRANOSA MCD: Cambios Mínimos FSGS: GN segmentaria y focal EndocGN: GN proliferativa endocapilar CRESGN: GN Rápidamente progresiva – Vasculitis MPGN: GN Mesangiocapilar MN: Nefropatía membranosa IgAN: Nefropatía IgA LES: Lupus eritematoso sistémico AMIL: Amiloidosis DM: Diabetes Mellitus SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias

NEFROPATÍA MEMBRANOSA EPIDEMIOLOGÍA Causa más frecuente de SN en el adulto y en el anciano. Pico de incidencia en la 4ª a 6ª década de la vida. ETIOLOGIA Idiopática: Lo más frecuente (60-85%) Secundaria: Indistinguible clínicamente de la anterior. Histológicamente la presencia de depósitos en las regiones subendoteliales y mesangiales orienta a una etiología secundaria. PATOGENIA. Enfermedad autoinmune debida a anticuerpos dirigidos a una proteina desconocida de los podocitos. Neoplasias (tumores sólidos) L.E.S. Artritis Reumatoide Fármacos (penicilamina, oro, tiopronina, captopril, AINEs) Hepatitis B, Hepatitis C Sifilis Sarcoidosis

NEFROPATÍA MEMBRANOSA CLÍNICA Síndrome nefrótico de curso insidioso (80%). La proteinuria suele oscilar entre los 5 y los 10 gramos/24h El resto cursa con proteinuria asintomática con o sin hematuria. Microhematuria en el 50 % de los adultos HTA hasta en el 30 %, especialmente si insuficiencia renal Función renal bien preservada al inicio del cuadro NM PARANEOPLASICA Especialmente en varones de edad superior a 50 años Casi siempre cursa con síndrome nefrótico bien establecido 40-45 % manifiestan el síndrome nefrótico antes de diagnosticar la neoplasia. En un 40 % la neoplasia se diagnostica a la par que el síndrome nefrótico. JNEPHROL 2000; 13: 291-316

NEFROPATÍA MEMBRANOSA PRONÓSTICO 30- 40 % evolucionan a la insuficiencia renal terminal en 5-15 años. 30 % entran en remisión parcial o completa de forma espontánea. Factores de mal pronóstico: Sexo (varón) Edad > 50 años Proteinuria severa: > 7 g/24h Insuficiencia renal TRATAMIENTO IECAs y/o ARAII Inmunosupresor (esteroides + ciclofosfamida ó clorambucil): Controvertido. En todos los casos: Ponticelli Sólo en los casos con factores de mal pronóstico: M. Praga En ningún caso: Schieppati

Revisión Nefropatía membranosa PRONÓSTICO 30- 40 % evolucionan a la insuficiencia renal terminal en 5-15 años. 30 % entran en remisión parcial o completa de forma espontánea. Factores de mal pronóstico: Sexo (varón) Edad > 50 años Proteinuria severa: > 7 g/24h Insuficiencia renal TRATAMIENTO IECAs y/o ARAII Inmunosupresor (esteroides + ciclofosfamida ó clorambucil): Controvertido. En todos los casos: Ponticelli Sólo en los casos con factores de mal pronóstico: M. Praga En ningún caso: Schieppati Revisión Nefropatía membranosa NEFROLOGIA http://www.senefro.org/ (pregunte al experto) Cochrane Review Am J Kidney Dis 44: 385, 2004

GN MESANGIOCAPILAR SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias MCD: Cambios Mínimos FSGS: GN segmentaria y focal EndocGN: GN proliferativa endocapilar CRESGN: GN Rápidamente progresiva – Vasculitis MPGN: GN Mesangiocapilar MN: Nefropatía membranosa IgAN: Nefropatía IgA LES: Lupus eritematoso sistémico AMIL: Amiloidosis DM: Diabetes Mellitus SÍNDROME NEFRÓTICO N=3007 biopsias

Puede ser primaria o secundaria. GN MESANGIOCAPILAR DEFINICION Enfermedad glomerular crónica de curso clínico variable, cuya característica predominante es la proliferación mesangial junto con engrosamiento de la pared capilar glomerular e hipocomplementemia. Puede ser primaria o secundaria. TIPO I Mediada por inmunocomplejos TIPO II Menos frecuente. En modelos animales y en algunas familias se asocia a un déficit del Factor H del complemento TIPO III Am J Kidney Dis 2003; 42: 395-418

GN MESANGIOCAPILAR FORMAS SECUNDARIAS INFECCIONES NEOPLASIAS Estreptococo* VHB, VHC Endocarditis Tuberculosis VIH, otras. ENF AUTOINMUNES LES* Esclerodermia Crioglobulinemia Sjogren NEOPLASIAS Carcinoma, linfomas Disproteinemias METABÓLICAS Déficit a-1-antitripsina Déficit complemento Hipogammaglobulinemia OTRAS Enf. Células falciformes Sarcoidosis Lipodistrofia parcial* * Asociadas al tipo II Santana H, Nefrología Clínica 2003

GN MESANGIOCAPILAR FORMAS SECUNDARIAS INFECCIONES NEOPLASIAS Hasta el 80 % de los pacientes con GNMC tipo I tienen una infección por VHC subyacente. FORMAS SECUNDARIAS INFECCIONES Estreptococo* VHB, VHC Endocarditis Tuberculosis VIH, otras. ENF AUTOINMUNES LES* Esclerodermia Crioglobulinemia Sjogren NEOPLASIAS Carcinoma, linfomas Disproteinemias METABÓLICAS Déficit a-1-antitripsina Déficit complemento Hipogammaglobulinemia OTRAS Enf. Células falciformes Sarcoidosis Lipodistrofia parcial* * Asociadas al tipo II Santana H, Nefrología Clínica 2003

GN MESANGIOCAPILAR CLÍNICA Y DATOS DE LABORATORIO Síndrome nefrótico con hematuria (50 %) Síndrome nefrítico (25 %) Alteraciones asintomáticas (25 %) HTA 30 % Alteraciones en el complemento C3 Descendido en el 50 % del tipo I al diagnóstico (C3 y C4) En casi todos los casos del tipo II C3nef presente en el 60 % del tipo II y en el 30 % del tipo I Anemia desproporcionada para el grado de afectación renal PRONÓSTICO Evolución a la insuficiencia renal. 60-75 % en diálisis a los 10 años. En ocasiones se producen remisiones clínicas espontáneas. Am J Kidney Dis 2003; 42: 395-418

FORMAS PRIMARIAS. No hay consenso GN MESANGIOCAPILAR TRATAMIENTO FORMAS PRIMARIAS. No hay consenso Corticoides Antiagregantes plaquetarios FORMAS SECUNDARIAS Tratar el proceso de base. Interferón y ribavirina para los casos asociados a VHC. Am J Kidney Dis 2003; 42: 395-418

Síndrome Nefrótico: Abordaje Diagnóstico

Síndrome Nefrótico: Diagnóstico Diferencial Edad Adultos: Diabetes, GN membranosa, GNFyS Niños: Cambios mínimos CONGRUENCIA con la Hª Natural de la Enfermedad