Amiloidosis y Nefropatias Fibrilares. Riñon de Mieloma Eduardo Hernández Hospital 12 de Octubre. Madrid

Patología glomerular con depósito de material Fibrilar Amiloidosis Rojo Congo: + Glomerulonefritis Rojo Congo: (-) Fibrilar Glomerulopatía Rojo Congo: (-) Inmunotactoide Glomerulopatía Rojo Congo: (-) por Fibronectina

Amiloidosis

Amiloidosis Es un término general que comprende un grupo de enfermedades definidas por criterios morfológicos. Existe depósito de material proteináceo, en los espacios extracelulares, con características morfológicas (eosinofilia, metacromasia, Rojo Congo +) y ultrestructurales (fibrillas no ramificadas, dispuestas al azar, de 8 - 15 nm) condicionadas por su estructura molecular terciaria en disposición β plegada .

Amiloidosis - Clasificación

Amiloidosis AL (1) Son la causa más frecuente de amiloidosis renal 9 por millón y año. La media de edad es de 64 años, y es algo más frecuente en varones. La proteína Fibrilar son cadenas ligeras de Ig producidas por un clon de células B. Hay un predominio del isotipo λ , ( dos a cuatro veces más frecuente que el κ ) debido a su mayor capacidad amiloidogénica.

Amiloidosis AL (1) Un 90 % de las AL tienen paraproteina monoclonal en sangre y/o orina. Relación con el Mieloma Múltiple (MM): 10 % de los MM tienen depósitos de Amiloide 20 % cuando es un MM de Bence Jones Menos de un 25 % de los pacientes con AL tiene un proceso inmunoproliferativo activo: Mieloma. Macroglobulinemia de Waldestrom (linfoma linfoplasmocítico)

Amiloidosis AA Incidencia: 0.5 - 0.8 % en series de autopsia. Etiología Enfermedades inflamatoria Autoinmunes (70-75%) Artritis Reumatoide Juvenil 7- 48 % 10 - 20 % Artritis Reumatoide 23 - 51% 4 - 10 % Fiebre Mediterránea Familiar 10 % 30 - 60 % Artritis Psoriasica 4 % Espondilitis Anquilosante 5- 12 % 5 - 9 % Infecciones Granulomatosas y Piogénicas (10-20%) Tuberculosis Infecciones piógenas: osteomielitis, pielonefritis Enfermedades inflamatorias Intestinal (5-10%)

Amiloide AA - Patogenía La proteina fibrilar del Amiloide es la SAA Reactante de fase aguda Apolipoproteina asociada o no a HDL Los procesos inflamatorios inducen sobre producción hepática de SAA. La SAA es captada por macrofagos circulantes, y se realiza proteolisis, con liberación al espacio extracelular de peptidos amiloidogénicos que se depositan en los tejidos y forman fibrillas. Los fragmentos se depositan en el glomérulo, y los más grandes en los vasos sanguíneos..

Amiloidosis - Clínica Síntomas Iniciales: Debilidad. Pérdida de peso. Dolores óseas (en casos con mieloma). Los propios de la patología subyacente en la AA A medida que la enfermedad progresa: Síndrome Nefrótico. Hipotensión Ortostática. Neuropatía Periférica y autonómica. Insuficiencia cardiaca Insuficiencia renal

Amiloidosis - Clínica Afectación Renal Conlleva alteraciones funcionales que provocan mayor sensibilidad a trastornos hemodinámicos y susceptibilidad a NECROSIS TUBULAR AGUDA en situaciones de hipoperfusión renal: hipotensión, sepsis, AINEs En raras ocasiones, depósitos principalmente tubulares: Síndrome de Fanconi Acidosis Tubular Renal tipo I Diabetes Insipida nefrogénica

Amiloidosis - Afectación Sistémica CORAZÓN Miocardiopatía Restrictiva: ICC, Causa 30% Ex. Arrtmias y síndrome del seno. Cardiopatía Isquémica (depósito en coronarias) TRACTO GASTRO INTESTINAL Alteraciones de la motilidad y malabsorción Hemorragias y obstrucción Macroglosia NEUROPATIA Periférica: afectación sensorial y motora Autonómica: Hipotensión ortotática, alt motilidad intestinal.

Amiloidosis - Afectación Sistémica CUTANEA Púrpura alrededor de los ojos. Equímosis, pápulas, nódulos y placas. ARTICULAR Sinovitis Artritis HEMATOLOGICAS Diátesis Hemorrágica por Aumento de la fibrinolisis, déficit de factor X, XI. VASCULAR Hemorragias e isquemia.

Amiloidosis -Diagnóstico Diferencial Considerarla en todo paciente mayor de 40 años con síndrome nefrótico. Posibilidad de Amiloidosis hereditaria .Hay historia familiar y paraproteina en un 25 %. En los casos de Síndrome Nefrótico: GN membranosa (1º, paraneoplásica, lúpica) Hialinosis segmentaria y focal GN Cambios mínimos GN Fibrilar EDCL Si hay paraproteina: Mieloma asociado Crioglobulinemia GN inmunotactoide

Amiloidosis - Tratamiento AMILOIDOSIS AL Quimioterapia: Melfalán - Prednisona No utilidad de la colchicina Trasplante autólogo de M.Osea En casos seleccionados (<70 años; FE> 55; Cr <2, colemia <2; TIV < 15mm; no mieloma). AMILOIDOSIS AA Tratamiento de la patología subyacente Colchicina Muy efectiva en FMF a dosis de 1- 1.2 mg/d Casos puntuales: en Enf inflm intestinal, supuración

Nefropatias Fibrilares. No Amiloideas GLOMERULONEFRITIS FIBRILAR GLOMERULOPATIA INMUNOTACTOIDE

GNS Fibrilares Son procesos glomerulares poco frecuentes que solo se pueden diagnósticar por biopsia La MO no es diagnóstica, encontrando patrones histológicos vistos en otras GNS: expansión mesangial, membranosa proliferación difusa... La ME es patognomónica: depósitos fbrilares dispuestos al azar en el mesangio y paredes capilares que son distintos de los de la amiloidosis.

Clasificación

Manifestaciones Clínicas Representan el 1 % de las Bx en adultos y están Infradiagnósticadas por falta de estudios ME Edad de aparición: 10 - 80 años Pico de Incidencia: 40 - 60 años Mayor edad los de G. INM La relación Varón / Mujer es de: 1 / 1 en GN FIB 2 / 1 en GB INM La GN FIB representa el 85 - 90% de los casos

Manifestaciones Clínicas Presentan datos clínicos similares a los encontrados en otros procesos glomerulares. Proteinuria en más del 90 %. A menudo en rango nefrótico (60 - 70 %) Microhematuria: 60 - 70 % Hipertensión arterial Insuficiencia Renal (50 %), que puede progresar rapidamente a la IR Terminal. Un 40 - 50 % desarrolla IRT en 2 a 6 años.

Manifestaciones Clínicas

Diagnóstico Diferencial Procesos con Síndrome Nefrótico con / sin Insuficiencia Renal en este grupo de edad: GNS Membranosa Amiloidosis Hialinosis Segmentaria Focal LES GN Cambios Mínimos EDCL Hemorragia Pulmonar: Vasculitis Síndrome de Goodpasture Paraproteina en Sangre y/o Orina: Mieloma Crioglobulinemia

Tratamiento Glomerulonefritis FIBRILAR: No hay un tratamiento eficaz. Cuando hay proliferación extracapilar: Esteroides Ciclofosfoamida (iv) Glomerulopatía INMUNOTACTOIDE: Los casos asociados a paraproteina o procesos linfoproliferativos se benefician de tratamiento con esteroides y quimioterápicos.

Nefropatia Por Fibronectina

Glomerulopatía por Fibronectina Es una glicoproteina que interviene en los procesos de adhesión, cohesión plaquetaria, fagocitosis y proliferación celular. Es un elemento normal de matriz mesangial, y puede aumentar en algunas patologías por mayor producción local. En la GN por Fibronectina se produce un depósito masivo de fibronectina derivado de la forma soluble que está circulante en el plasma.

Glomerulopatía por Fibronectina Se hereda con carácter Autosómico Dominante. La mutación no se produce en el gen de la fibronectina, sino en un gen activador del complemento. Cromosoma 1q 32. Aparece al principio de la adolescencia. Cursa con proteinuria, microhematuria, hipertensión y deterioro de lentamente progresivo de la función renal. La mayor parte desarrolla IRT entre la 2ª y la 5ª décadas de la vida.

Riñon de Mieloma

Mieloma y Riñon El mieloma es una neoplasia linfoide cuyo precursor es un linfocito B de memoria, que evoluciona a células plasmáticas neoplásicas, y habitualmente se acompaña de secreción de una paraproteina monoclonal. Las células malignas aparecen: en la médula ósea, en una lesión aislada (plasmocitoma solitario) en el torrente sanguíneo como una leucemia de células plasmáticas.

Epidemiología Incidencia: 30 a 40 casos por millón y año. Edad avanzada: 80 años en varones y 70 en mujer Menos de 25 % en menores de 50 años. En un 50 % se produce deterioro de función renal ( Cr > 1.5 ) La mayor parte reversible. Un 10 % requiere diálisis En el 75 % el mieloma y el fallo renal se detectan el mismo mes.

Afectación renal en el Mieloma Fracaso Renal Agudo ( la mayoría reversible) Hipercalcemia Hiperuricemia Deshidratación Nefropatía por contraste Nefropatia por cilindros (cast nephropathy) Insuficiencia Renal Crónica: Amiloidosis AL Nefropatía por cilindros (riñon de Mieloma) Enf. por depósito de cadenas ligeras

Afectación renal en el Mieloma Síndrome Nefrótico Amiloidosis AL Enf. Depósito de cadenas ligeras Enf. Depósito de cadenas pesadas Disfunción tubular Síndrome de Fanconi

Afectación renal en el Mieloma La mayoría de los casos de FRA son debidos a la combinación de: Deshidratación Hipercalcemia Infecciones Nefrotóxicos El desarrollo de riñon de Mieloma requiere: Presencia de cadenas ligeras en orina Capacidad para formar cilindros

Riñon de Mieloma Mayor frecuencia: Mieloma de Bence-Jones Masa Tumoral elevada Cuanto mayor es la excrección de cadenas ligeras. No todos los casos lo desarrollan. Depende de la capacidad de las cadenas ligeras para unirse con la proteina de Tamn-Horsfall en el túbulo distal.

Riñon de Mieloma - Clínica Debe considerarse en FRA : Pacientes mayores de 60 años con Malestar General Dolores Oseos Osteopenia Lesiones líticas Hipercalcemia Discordancia entre Proteinuria y Tira. Anemia desproporcionada a la IR. Riñones de tamaño normal o aumentado.

Riñon de Mieloma - Clínica El FRA se ha podido desencadenar tras: Deshidratación Administración de AINEs Administración de Contrastes (I.V.) La presencia de síndrome nefrótico: No descarta la existencia de Mieloma La lesión renal será: Amiloidosis AL Enf depósito de cadenas ligeras o pesadas

Riñon de Mieloma - Diagnóstico La sospecha clínica Paraproteina en sangre y/o orina Biopsia de Médula ósea ¿ Necesidad de Biopsia renal ? La mayoría de las veces no Cuando el diagnóstico no está claro Cuando hay Síndrome Nefrótico

Diagnóstico Diferencial Insuficiencia Renal e Hipercalcemia Mieloma Múltiple GN Paraneoplásica (GN Membranosa) con hipercalcemia tumoral Tumores sólidos Neoplasias Hematológicas Sarcoidosis Hipercalcemia severa (Intox Vit D, hiperpara) Insuficiencia Renal y Paraproteina Amiloidosis AL Enf depósito de cadenas ligeras / pesadas Crioglobulinrmia (VHC) GN Fibrilar (Inmunotactoide)

Riñon de Mieloma - Tratamiento Hidratación vigorosa y cuidadosa. Corrección de otros factores desencadenantes Diuréticos de Asa si Hipercalcemia ¿ Colchicina ? Dialisis si es precisa Plasmaféresis para reducir los niveles circulantes de cadenas ligeras Quimioterapia Trasplante de Médula Osea.