Insuficiencia renal crónica *Hipertensión *Diabetes Hipertrofia funcional compensadora Perdida de nefronas HIPOTESIS NEFRONA INTACTA DE BRICKER >Esclerosis glomerular Progresión de la IRC Calcitriol Eritropoyetina resist. Insulina Triglicéridos Acumulación de Calcit.,Gastri., PTH y marcadores. Proteinuria glomerular Empieza a elevarse la creatinina Reducción del filtrado glomerular a <30%

Proteinuria Proteinuria fisiológica: 40-80 mg/día, proteínas de bajo peso molecular y procedentes de túbulo y tracto urinario. Albúmina<30 mg/día. Microalbuminuria: es una tasa de excreción urinaria de albúmina entre 30 y 299 mg/día (=30-299 mg/g creatinina) o una relación albúmina/creatinína entre 2,5 y 25 mg/ mmol en hombres y entre 3,5 y 25 mg/mmol en mujeres. Factor de riesgo en diabéticos para desarrollo de nefropatía y complicaciones cardiovasculares. Detectable con radioinmuno-análisis. Proteinuria patológica: >150 mg/día proteínas. Se mide por turbimetría y por colorimetría en tiras, éstas empiezan a detectar 30 mg/Dl. que equivale a +, hasta >2.000 mg/Dl. que equivale a ++++. Si no se recoge la orina de 24 horas de utiliza el cociente proteínas-mg/creatinína-mg que prácticamente equivale a proteinúria-gramos/24 horas. P. leve: <1g/día, P. moderada: entre 1 y 3,5 g/día y P. nefrótica: >3,5g/día. P. clínica: >3 g/día.

Parámetros que pueden influir en la albuminuria (TEA) INCREMENTO ( ) INCIERTO REDUCCIÓN FACTORES R. (UKPDS) 10 años 10% +25% P. ERECTA IMC RAZA BLANCA TASA INICIAL EJERCICIO EDAD IECA (HOPE, IRMA II) CONTROL GLUCEMIA +DIURESIS SEXO, H AINE RETINOPATIA D. DIURNO (25%+) ARA II (MARVAL) TABAQUISMO ICC IECA+DIU ( PREMIER) DISLIPEMIA FIEBRE IECA+ARA II (CALM) PA INF. VIAS U. FLUJO VAG. *Variación biológica entre días de un 40-50%. *Dos de tres muestras + en 6 meses.

MEDIDAS CLINICAS DE LA ALBUMINURIA Según tiempo Según concentracíón Nocturnas mg/min 24 horas mg/24 horas Conc. albúmina mg/l Albúmina/creatinina Mg/mmol PROTEINURIA 200 300 200 25 MICRO A 20 30 20 2,5 NORMO A CONTROL DETECCIÓN

DISTRIBUCION DE LA PROTEINURIA EN POBLACIONES GENERAL Y DIABETICA. POBLACION GENERAL N=23.964; 40-79 años; 1993-7. UK DIABETES TIPO II N=840; >50 años; 1995-6. USA Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 207-13. Arch Intern Med 2000; 160: 1093-100 .

PROGRESION DE MICROALBUMINURIA A PROTEINURIA EN PACIENTES DIABETICOS E HIPERTENSOS EN IRMA-2. Proteinuria >300 mg/día Microalbuminuria<299 mg/día 15 % N=590 9 % n.s. 5 % p<0,001 T/A 153/90 T/A 140/83 Parving HH et al. New Engl J Med 2001; 345: 870-878.

PREVALENCIA DE LA ALBUMINURIA EN RELACION A LA DURACIÓN CONOCIDA DE LA DIABETES % DIABETES CARE 1998; 21: 1122-28

PREVALENCIA DE LA MICROALBUMINURIA EN DIVERSOS GRUPOS DE POBLACIÓN % Numero: 5241 40.856/23.964/99 5.708 106 3574//840 Edades: 28-75 20-75/ 40-79/>20 >55 20-80 >55//>45 An Sist Sanit Navar 2004; 27: 27-36.//J Intern Med 2001; 249: 519-26.//Arch Intern Med 2000; 160: 1093-100//JAMA 2001; 286: 421-6//Diabetes Care 2000; 23: B35-9//Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 207-13//Med Clin (Barc) 2001; 116: 573-4//

ALBUMINURIA COMO BIOMARCADOR CLINICO Se le ha considerado como marcador de disfunción endotelial.//Med Sci Monit 2002; 8; 25-7//Int J Cardiol 2004;93: 211-5.//Can J Cardiol 2002; 18: 525-35//Diabetes Metab 2000; 26: Suppl 4: 64-6.//Atherosclerosis 2002; 163: 121-6//. Marca riesgo de enfermedad coronaria. Menos ligado a otros territorios vasculares.//Atherosclerosis 2004; 172: 107-14.//JAMA 2005; 293: 1609-6//Kidney Int Suppl 2004 92: S111-4//. En p. general indica riesgo de infarto y muerte. //Circulation 2004; 110: 32-5//Am J Epidemiol 2004; 159: 284-93// J Intern Med 2001; 249: 519-26//J Intern Med 2002; 252: 164-72.//Int J Epidemiol 2004; 33: 189-98.// En las poblaciones de diabéticos e hipertensos indica mayor riesgo CV. En hipertensos marca riesgo de ACV. //J Nephrol 2002; 15: 519-24.// Ann Intern Med 2003; 139: 126// En diabéticos se asocia a hipertrofia del VI e ICC.//Diabetes care 2003;26: 855-60.//Am Heart J 2002; 143: 319-26.//Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 173-80.// En pacientes con IMA marca riesgo de reinfarto y muerte a 3 años.//Am heart J 2005; 149: 840-5//.

SINDROME METABOLICO Dislipemia LDL HDL VLDL Hipertensión Anomalias en la coagulación Hiperinsulinemia Disfuncion endotelial Diabétes II Microalbuminuria Resistencia a la Insulina Factores genéticos Obesidad Sedentarismo Enfermedad cardiovascular

Incidencia de Cardiopatía Isquémica en Hipertensos, no diabéticos, según albuminuria % N=184 P<0,003 N=20 Hypertension 200; 35:898-903

Significado de la albuminuria en los p. del E. Hope (ECV y Diabéticos) Significado de la albuminuria en los p. del E. Hope (ECV y Diabéticos). Incidencia y Riesgo de eventos CV. Albuminuria No Albuminuria Riesgo IC 95% TODOS IM, ACV, m. CV 23,1 13,8 1,83 1,64-2,05 Todas las muertes 18,2 9,4 2,09 1,84-2,38 Hosp. ICC 6,9 2,2 3,23 2,54-4,10 DIABETES 25,0 13,9 1,97 1,68-2,31 18,6 9,3 2,15 1,78-2,60 8,5 2,5 3,70 2,64-5,17 NO DIABETES 20,4 1,61 1,36-1,90 17,4 2,00 1,65-2,41 4,6 2,1 2,20 1,40-3,26 JAMA 2001;286: 421-426

MICROALBUMINURIA: FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR. *Estudio HOPE: Presente en el 33 % de Diabéticos y 15 % de no Diabéticos. 30 mg/g creatinina EVENTOS CARDIOVASCULARES % Gerstein HC et al. JAMA 2001; 2865: 421-426

Asociacion Entre Microalbuminuria y Acontecimientos Cardiovasculares en Estudios de Pacientes con Diabetes Mellitus e Hipertension Nº.de paciente Diabetes (%) Hipertensión (%) Tiempo de seguimiento (años) OBJETIVOS RESULTADOS 102 100 basal Mortalidad y morbilidad CV β = 0.002; eventos CV 158] 53 2 RR 4.5, 95% CI 2.0-10.3; e. CV 683 68.1 6 mortalidad CV RR 2.0, 95% CI 1.2-3.7 138 62.5 5 Mortalidad por cualquier causa RR 2.8, 95% CI 0.6-11.6 141 > 50 3.4 Mortalidad por cualquier causa. RR 7.9, 95% CI 2.5-25.3 218 51 7.59-9.25 RR 1.6, 95% CI 1.2-2.2 400 5.9 RR 1.87, 95% CI 1.27-2.76 A Structured Review of the Relationship Between Microalbuminuria and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus and Hypertension. (Referencias 24-28). [Pharmacotherapy 23(12):1611-1616, 2003. © 2003 Pharmacotherapy Publications]

PRONOSTICO DE HIPERTENSOS CON ALBUMINURIA EL INCREMENTO EN MICROALBUMINURIA CORRELACIONA CON CIFRAS DE TENSION NORMALES-ALTAS (130-139/85-89 mm Hg) (odds ratio de 2,13, int. Conf. 95%: 1,51/3,01). 9462 p. no hipertensos, no diabéticos (1) DIABETICOS CON MICROALBUMINURIA PRESENTAN UN RIESGO DE MORTALIDAD Y MORBILIDAD CV ENTRE 2 Y 4 VECES Y SI SON HIPERTENSOS EL RIESGO SE INCREMENTA ENTRE 5 Y 8 VECES EL DE LA POBLACIÓN GENERAL (2,3). EN EL E. HOT (19.193 p. hipertensos, edad media 61,5 a., seguidos 3,8 a. de media) EL RIESGO DE MUERTE O EVENTOS CV SE INCREMENTABA HASTA EL DOBLE CON PROTEINURIA Y/O CREATININAS >132 mmol/l (4). EN EL E. HDFP (10.940 p. hipertensos seguidos durante 5 años) LOS P. CON CREATININA > 132 mmol/l. y/o PROTEINURIA >/= ++ TENIAN UNA MORTALIDAD CV 5 VECES MAYOR QUE EL RESTO (5). EN EL E. MRFIT (5.524 hipertensos,15 a.) LAS ELEVACIONES DE CREATININA EN EL SEGUIMIENTO SE ACOMPAÑARON DE MAYOR NÚMERO DE ACONTECIMIENTOS CV (6). E.LIFE (8.206 p. hipertensos ). CORRELACIÓN CONTINUA (p<0,001) ENTRE MORTALIDAD, MORTALIDAD CV, IM, ACV Y LOS INCREMENTOS EN ALBUMINURIA(7). 1-Am J Kidney Dis. 2003; 41: 588-595. 2-Dinneen et al Arch Intern Med 1997; 157: 1413-18 /// 3-Viberti G et al. Kidney Int 1997; 63: S32-S35 /// 4-Ruilope LM et al J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25. /// 5-Shulman NB et al Hypertension 1989; 13 (s5) 180-93. /// 6-Flack JM et al Am J Kidn Dis 1993; 21 (s1): 31-40./// 7-Ann Intern Med 2003; 139: 901-906.

Factores (Renales) que influencian el pronóstico en la hipertensión SII DAÑO EN ORGANOS DIANA: Pequeñas elevaciones en la creatinina (1,2-2,0 mg/dl) Proteinuria >1gramo/24 horas (1mg/mg,+/++++). CONDICIONES CLINICAS ASOCIADAS: Nefropatia Diabética Fallo Renal (Creatinina>2,0 mg/dl) SIII WHO-INTERNATIONAL SOCIETY HYPERTENSION (1999)) MRFIT, Evidencia directa de la relación entre presión arterial elevada e IR severa (end-stage)(Perry HM Jr, Hypertension 1995, Klag MJ New Engl J Med 1996).

E. CORONARIA; Disminución del Riesgo con el control de la presión arterial. DISEÑO PACIENTES PARÁMETROS Amlodipino 10 mg/día Hipertensos (TA 140/90) Y 1 Factor de Riesgo CV • Reducción riesgo CV (f. de Framingham). * Evolución pronóstico. • Control PA • Seguridad y tolerabilidad • Análisis económico 12 meses Amlodipino 5 Amlodipino 10 2 meses 10 meses Mil setecientos veinticuatro médicos de asistencia primaria distribuidos según el numero y características (rural/urbana) de la población de las diversas Comunidades, aceptaron participar en el estudio. Reclutaron 7.728 pacientes consecutivos con hipertensión no tratada o no controlada adecuadamente y que según el criterio medico eran susceptibles de ser tratados con amlodipino. Los pacientes tenían además otro factor de riesgo. Cinco mil ochocientos cuarenta y nueve completaron el seguimiento (números que se consideraron suficientes a efectos estadísticos) y han utilizado las dosis de 5 o 10 mg/día de amlodipino hasta alcanzar los objetivos de presión arterial marcados,o en su defecto han añadido otros hipotensores según criterio medico individualizado para cada paciente . Los pacientes se han seguido durante un año controlando la evolución de la presión arterial y de todos los factores de riesgo utilizados para el calculo de la formula de Framinghan, así como la incidencia de eventos cardiovasculares y efectos secundarios. Si no se ha conseguido el objetivo de control de la TA Médicos Participantes 1724 n=7728

Cambios en el Riesgo CV a 10 Años según la F de Framingham. E Coronaria PAS PAD P.PULSO PRESION ARTERIAL Considerando todos los pacientes del Estudio, incluidos los que se han considerado de prevencion secundaria, ha habido una reduccion del riesgo coronario en mas de un tercio. Ello ha sido conseguido por los beneficios de un mejor control de la PA y 4 visitas medicas en un año. En esta estrategia el amlodipino ha sido el agente hipotensor de elección y en un 40 % de los paciente el único eficacia en las distintas Comunidades ha sido similar. % ESPAÑA N=6143 RIESGO CORONARIO EN CCAA RIESGO CORONARIO

Proteinuria y/o Elevación Creatinína (SII) E. CORONARIA. PORCENTAJE DE PACIENTES HIPERTENSOS CON AFECTACION DE RENAL. DISTRIBUCIÓN POR CCAA FACTORES PRONOSTICOS HTA Proteinuria y/o Elevación Creatinína (SII) Nefropatía (SIII) N %A. RENAL SIG* % A. RENAL ESPAÑA 6964 8,6% 6795 4,6% Andalucía 1262 9,8% 1226 5,0% Aragón 206 11,2% 203 4,9% Asturias 170 8,8% 3,5% Baleares 147 11,6% 145 8,3% Canarias 354 8,5% 340 5,3% Cantabria 90 5,6% 82 3,7% Cast-La Mancha 265 255 6,3% Cast-León 433 9,9% 441 5,9% Cataluña 1171 1147 4,7% Extremadura 251 236 3,8% Galicia 522 11,3% 506 La Rioja 98 8,2% 92 3,3% Madrid 673 7,9% 649 4,8% Murcia 205 2,9% Navarra 80 77 1,3% País Vasco 278 p<0,05 270 3,0% Valencia 758 751 5,5% RCV P<0,0001

FACTORES DE RIESGO EN PACIENTES HIPERTENSOS CON AFECTACION RENAL AÑOS P<0,0001 % P=0,5846 % P=0,0002

FACTORES DE RIESGO EN HIPERTENSOS CON AFECTACION RENAL MG/DL P<0,0001 P=0,0161

FACTORES DE RIESGO EN PACIENTES HIPERTENSOS CON AFECTACÓN RENAL Mm/mg P=0,0602 Mm/mg P=0,0092 % % P<0,0001 P<0,0001

ENFERMEDADES CARDIACAS ASOCIADAS EN PACIENTES HIPERTENSOS CON AFECTACION RENAL DEL E. CORONARIA. % P=0,0001 P<0,0001 P<0,005 P<0,0001 P<0,0001 CONT. HTA=Controles, p. hipertensos, nº 7.187. PRT.CRT= Proteinuria y/o creatinina entre 1,2 y 2 mg/dl. NO NEFRO.nº 371 NEFRO.=Consta nefropatia o creatinina >2mg/dl.nº332.

ENFERMEDADES CIRCULATORIAS ASOCIADAS EN PACIENTES HIPERTENSOS CON AFECTACION RENAL DEL E. CORONARIA. % P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 CONT. HTA=Controles, p. hipertensos, nº 7.187. PRT.CRT= Proteinuria y/o creatinina entre 1,2 y 2 mg/dl. NO NEFRO.nº 371 NEFRO.=Consta nefropatia o creatinina >2mg/dl.nº332.

Efecto de los fármacos sobre la Proteinuria HOPE 2000 RAMIPRIL n: 1.140 4,5 años SI, reducen albuminuria ABCD 2000 NISOLDIPINO-ENALAPRIL n: 470 5 años Chan 2000 NIFEDIPINO-ENALAPRIL n: 102 SI, mejor enalapril Lacourciere 2000 LOSARTAN-ENALAPRIL n: 92 1 años SI, efecto similar CALM 2000 CANDERSANTAN-LISINOPRIL n: 199 24 semanas SI, mejor los dos Fernandez 2001 VERAPAMIL-TRANDOLAPRIL n: 103 6 meses Parving 2001 IBERSARTAN n: 590 2 años SI, reduce albuminuria Viberti 2002 VALSARTAN-AMLODIPINO n: 322 SI, mejor Valsartan Premier 2003 PERINDOPRIL/ INDAPAMIDA-ENALAPRIL n: 481 1 año SI, mejor con Perindopril/ Indapamida DETAIL 2002 TELMISARTAN-ENALAPRIL n: 252 En curso LIFE 2002 LOSARTAN-ATENOLOL n: 8300 4,7 años Si, mejor Losartan

PROTEINURIA EN CARDIOLOGIA. CONCLUSIONES Su prevalencia en población general es de un 7 %, sube a un 14 % en poblaciones hipertensas y a mas del 30 % en diabéticos. La microalbuminuria es un marcador de riesgo CV en población general e incrementa entre 2 y 8 veces la morbimortalidad CV en poblaciones de hipertensos y diabéticos. En hipertensos diferencia los que tienen mas tendencia a desarrollar cardiopatía isquémica. En diabéticos correlaciona con la presencia de HVI y señala los que tienen mas riesgo de ICC. En España los hipertensos con microalbuminuria (y/o incremento de creatinína) tienen mas edad, más presión arterial sistólica, triglicéridos más elevados, mayor prevalencia de HVI y de diabetes y cifras de C-HDL inferiores. Con mayor frecuencia (el doble ó más) padecían de angina, habían pasado un infarto, recibido cirugía de revascularización,o estaban diagnosticados de ECV ó EVP. La ICC estaba presente con una frecuencia triple o cuádruple que en los hipertensos sin microalbuminuria.