LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Presentación del tema: "LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR"— Transcripción de la presentación:

1 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Dr. Aleix Cases Servicio de Nefrología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona Universidad de Barcelona

2 MORTALIDAD CV EN DIÁLISIS VS POBLACIÓN GENERAL
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR MORTALIDAD CV EN DIÁLISIS VS POBLACIÓN GENERAL 0,001 0,01 0,1 1 10 100 25-34 35-44 45-54 55-64 66-74 75-84 >85 Edad (años) Mortalidad CV anual (%) PG varón PG mujer PG negro PG blanco Diálisis varón Diálisis mujer Diálisis negro Diálisis blanco Es un hecho conocido desde hace años que los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis tienen un riesgo de mortalidad cardiovascular que es entre 10 y 30 veces superior al de la población general. En esta diapositiva se demuestra que el riesgo de mortalidad cardiovascular es mayor en los pacientes en diálisis (en rojo) que en la población general (azul), siendo esta diferencia más marcada en la población en diálisis más joven. Nótese que el eje de las ordenadas está en escala logarítmica, por lo que las diferencias reales son mucho más marcadas. Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-S9. PG: Población General. Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-S9.

3 % LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
RIESGO DE MORTALIDAD Y DE IRCT SEGÚN ESTADIO DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Estudio observacional a 5 años en población con FG <90 ml/min/1,73 m2 (N = ) % Llegada a diálisis o trasplante Mortalidad total En los últimos años se ha visto también que la enfermedad renal crónica, incluso en estadios iniciales, se asocia con un mayor riesgo cardiovascular, como se verá más adelante. De hecho, el riesgo de mortalidad por todas las causas durante el seguimiento en este estudio observacional en una población seguida durante 5 años fue muy superior al riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica terminal y precisar diálisis o trasplante renal, para cualquier estadio de función renal. Por ello, debe cambiar la consideración actual de que en la insuficiencia renal lo importante es la progresión de la nefropatía y las maniobras para retrasarla, para incorporar el concepto de que estos pacientes también tienen un alto riesgo de morbimortalidad, especialmente de causa cardiovascular, y deben ser considerados y tratados como tales. Keith DS et al. Arch Intern Med 2004;164: NO ERC FG ml/min/1,73 m2 sin proteinuria n = Edad: 61,4 años ESTADIO 2 FG ml/min/1,73 m2 con proteinuria n = 1.741 Edad: 60,8 años ESTADIO 3 FG ml/min/1,73 m2 n = Edad: 71,6 años ESTADIO 4 FG ml/min/1,73 m2 n = 777 Edad: 73,6 años Keith DS et al. Arch Intern Med 2004;164:

4 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
LA INSUFICIENCIA RENAL COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR: ESTUDIOS POBLACIONALES Estudios positivos Wannamethee 1997 (AVC). NAHNES II (Muntner 2002). Hoorn Study (Henry 2002). ARIC (Manjunath 2003). Cardiovascular Health Study (Manjunath 2003). Nurses’ Health Study (Knight 2004). Kaiser Permanente (Go 2004). La mayoría de estudios poblacionales han demostrado que la presencia de insuficiencia renal es también un factor de riesgo de eventos cardiovasculares. En una población de hombres de mediana edad británicos (n = 7.690) se observó que el riesgo de ictus aumentaba un 60%, pero no el de enfermedad coronaria en pacientes con insuficiencia renal crónica (creatinina >1,3 mg/dl). Wannamethee SG et al. Stroke 1997;28: En el Framingham Heart Study (n = 6.233) se observó un riesgo aumentado de mortalidad total y morbilidad cardiovascular en hombres, pero no en mujeres con insuficiencia renal (creatinina entre 1,5-3 mg/dl en varones y 1,4-3 mg/dl en mujeres). Culleton BF et al. Kidney Int 1999;56: En el estudio NAHNES I (n = 2.352) se observó un aumento de mortalidad total y cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal, pero que no era independiente de otros factores de riesgo tradicionales. Insuficiencia renal moderada: creatinina de 1,34-1,95 en varones y 1,14-1,6 mg/dl en mujeres (filtrado glomerular estimado entre 60 y 30 ml/min/1,73 m2). Garg AX et al. Kidney Int 2002;61: En el estudio NAHNES 2 (n = 6.534) se observó un aumento de riesgo de mortalidad total y CV en sujetos con filtrado glomerular estimado de <70 ml/min/1,73 m2 comparado con sujetos con filtrado glomerular 90 ml/min/1,73 m2. Muntner P et al. JASN 2002;13: En el estudio Hoorn (n = 631) se observó un aumento de riesgo de mortalidad total y cardiovascular por cada aumento de 0,05 mg/dl de la creatinina o por un descenso de 5 ml/min/1,73 m2 en el filtrado glomerular (Cockcroft-Gault) (MDRD abreviada). Henry RM et al. Kidney Int 2002;62: En el Cardiovascular Health Study (n = 5.201), en sujetos >65 años se ha demostrado un aumento del riesgo de mortalidad total y enfermedad cardiovascular total, de novo y recurrente por cada descenso de 10 ml/min/1,73 m2 en el filtrado glomerular estimado (fórmula MDRD abreviada). Manjunath G et al. Kidney Int 2003;63: En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) (n = ) se observaron resultados similares en una población con edades entre 45 y 64 años. Manjunath G et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:47-55. En el Nurses Health Study, un estudio caso-control, las mujeres con un filtrado glomerular estimado <60 ml/min/1,73 m2 mostraron un mayor riesgo de eventos coronarios que mujeres con un filtrado glomerular normal. Knight EL et al. JASN 2004;15: Estudios negativos Wannamethee 1997 (EC). Framingham Heart Study (Culleton 1999). NAHNES I (Garg 2002).

5 INSUFICIENCIA RENAL COMO FRCV Y MORTALIDAD
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR INSUFICIENCIA RENAL COMO FRCV Y MORTALIDAD n: personas; tiempo medio: 4,33 años Edad <65 a Cr(p) = 0,9 mg/dl (0,5-3,9) ECV de novo ECV recurrente Todas causas exitus ECV total En el Cardiovascular Health Study la presencia de insuficiencia renal estimada como aclaramiento de creatinina era un factor de riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, enfermedad cardiovascular de novo, enfermedad cardiovascular recurrente y mortalidad por todas las causas. Manjunath G et al. Cardiovascular Health Study. Kidney Int 2003.

6 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA POBLACIÓN GENERAL En un análisis conjunto de los estudios Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), Cardiovascular Health Study (CHS), Framingham Heart Study y Framingham Offspring study (FOS), que incluyó un total de sujetos sin historia previa de enfermedad cardiovascular, se demostró que un filtrado glomerular estimado inferior a 60 ml/min/1,73 m2 se asociaba con un mayor riesgo de sufrir un evento compuesto que incluía infarto de miocardio, enfermedad coronaria fatal, ictus y muerte (30,1 vs 13,2%). El riesgo relativo ajustado fue de 1,19 (95% CI 1,07-1,32). Estos pacientes también presentaron un mayor riesgo de mortalidad total. Weiner DE et al. JASN 2004;15: N = ARIC, CHS, FHS. FOS (análisis conjunto). Seguimiento medio: 99 m Evento compuesto: IM, enfermedad coronaria fatal, AVC y muerte. Weiner DE et al. JASN 2004;15:

7 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
TASA DE MORTALIDAD AJUSTADA, EVENTOS CARDIOVASCULARES Y HOSPITALIZACIÓN SEGÚN FILTRADO GLOMERULAR ESTIMADO Go A S et al. N Engl J Med 2004;351: adultos. Tiempo: Edad media: 52 a. Media seguimiento: 2,84 a. En este estudio poblacional con una población de adultos seguidos entre los años 1996 y 2000, y con una edad media de 52 años, el riesgo de mortalidad total, de sufrir eventos cardiovasculares o de hospitalización aumentaba a medida que disminuía el filtrado glomerular. Go AS et al. N Engl J Med 2004;351:

8 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
LA INSUFICIENCIA RENAL COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR: PACIENTES DE RIESGO Flack 1993 (MRFIT) HTA Seguimiento Shulman 1989 (HDFP) HTA + Pahor 1998 (SHEP) ISH + Ruilope 2001 (HOT) HTA + Schillachi 2001 (Piuma) HTA + De Leeuw 2002 (Syst-Eur) ISH + Wang 2001 (Syst-China) ISH + Segura 2004 (retrospectivo) HTA Seguimiento Brown 2000 (INSIGHT) HTA + Manolio >65 a + AVC Manjunath 2003 (CHS) >65 a + Chae 2003 (EPESE) >70 a + IC La asociación entre insuficiencia renal y riesgo cardiovascular en pacientes de riesgo, como los pacientes hipertensos o pacientes ancianos, es más clara, encontrándose una asociación positiva en todos los estudios, menos en el estudio MRFIT. En este último estudio, aunque la creatinina basal no fue un predictor de morbimortalidad, su elevación durante el seguimiento sí lo fue. Resultados similares han sido descritos por Segura et al. en un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes hipertensos con un aclaramiento de creatinina inicial >90 ml/min/1,73 m2. HTA: Hipertensión Arterial. ISH: HTA sistólica aislada. Flack JM et al. Am J Kidney Dis 1993;1003;21(Suppl 1):31-40. Shluman NB et al. Hypertension 1989;13(Suppl 1): Pahor M et al. Arch Int Med 1998;158; Ruilope LM et al. JASN 2001;12: Schillaci G et al. Arch Int Med 2001;161: De Leeuw PW. JASN 2002;13: Wang JG et al. Hypertension 2001;37: Brown MJ et al. Lancet 2000;356: Segura J. JASN 2004;15: También se ha descrito una asociación entre insuficiencia renal, función renal y riesgo cardiovascular en pacientes ancianos. Manjunath G et al. Kidney Int 2003;63: Chae CU et al. Am J Cardiol 2003;92:682-6 (insuficiencia cardiaca).

9 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
RIESGO DE ENFERMEDAD CV, IRCT Y MORTALIDAD EN LA POBLACIÓN DEL MEDICARE n = seguidos durante 2 años Asimismo, la presencia de insuficiencia renal aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos. En este estudio del Medicare, pacientes con edad 65 años en 1998 y en los que retrospectivamente se analizó su seguimiento durante 2 años, se clasificaron según la presencia o no de diabetes y/o insuficiencia renal en 4 grupos. La incidencia de enfermedad cardiovascular (25,3 vs 49,1 por 100 pacientes/año), insuficiencia cardiaca congestiva (52,3 vs 18,5 por 100 pacientes/año), necesidad de tratamiento sustitutivo renal (3,4 vs 0,2 por 100 pacientes/año) o muerte (19,9 vs 8,1 por 100 pacientes/año) fueron superiores en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal que en pacientes diabéticos sin insuficiencia renal. Aumentó también más la incidencia de infarto agudo de miocardio (6,9 vs 3,2 por 100 pacientes/año), accidente cerebrovascular (22,0 vs 13,1 por 11 pacientes/año) y enfermedad vascular periférica (26,6 vs 12,8 por 100 pacientes/año) en los pacientes diabéticos con insuficiencia renal que en los pacientes diabéticos sin insuficiencia renal. Foley RN et al. JASN 2005;16: Foley RN et al. JASN 2005;16:

10 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
LA INSUFICIENCIA RENAL COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR: PACIENTES DE MUY ALTO RIESGO La insuficiencia renal es un factor de riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad vascular establecida: Infarto de miocardio. Síndrome coronario agudo. Enfermedad coronaria. Cirugía cardiaca o angioplastia. Insuficiencia cardiaca congestiva. Enfermedad cardiovascular previa. Otros estudios han observado que los pacientes con insuficiencia renal crónica presentan un riesgo superior cuando están hospitalizados con manifestaciones sintomáticas de una enfermedad cardiovascular, como un infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, cirugía cardiaca o angioplastia, insuficiencia cardiaca, etc. También se ha descrito que la presencia de insuficiencia renal confiere un mal pronóstico durante el seguimiento en estos pacientes. Resultados similares se han descrito en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca congestiva. Ver Sarnak MJ et al. Circulation 2003;108: Otros estudios han demostrado que la presencia de insuficiencia renal crónica confiere también un mal pronóstico en pacientes con enfermedad cardiovascular previa. Mann JFE et al. Ann Int Med 2001;134: Weiner DE. Am J Kidney Dis 2004;44:

11 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) N = con IAM aleatorizados a IECA / ARA II Anavekar NS et al. N Engl J Med 2004;351: En el estudio Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) debe destacarse que alrededor de la mitad de los pacientes del estudio tenía un filtrado glomerular estimado de <70 ml/min/1,73 m2, lo que demuestra la asociación entre enfermedad cardiovascular y enfermedad renal. En este estudio, a medida que se reducía el filtrado glomerular aumentaba el riesgo de muerte de causa cardiovascular, reinfarto, insuficiencia cardiaca congestiva, AVC o de evento combinado. Anavekar NS et al. N Engl J Med 2004;351:

12 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
INCIDENCIA DE MORTALIDAD TOTAL Y CV Y MORBILIDAD CV SEGÚN NIVEL DE CREATININA En el estudio HOPE el riesgo de mortalidad total, mortalidad cardiovascular y morbilidad cardiovascular fue superior en pacientes con niveles de creatinina sérica 1,4 mg/dl que en pacientes con cifras de creatinina sérica inferiores a esta cifra. La variable principal de este estudio fue un compuesto de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio y accidente cerebrovascular no mortales. Cabe destacar que en este estudio se excluyeron pacientes con cifras de creatinina >2,3 mg/dl. Mann JFE et al. Ann Int Med 2001;134: Variable principal Muerte Mortalidad CV IAM AVC Hospitalización fallo cardiaco Mann JFE et al. Ann Int Med 2001;134:

13 CAUSAS POSIBLES DE LA ASOCIACIÓN ENTRE IRC Y RIESGO CV
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR CAUSAS POSIBLES DE LA ASOCIACIÓN ENTRE IRC Y RIESGO CV Mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales (HTA, diabetes, dislipemia). Mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular nuevos o propios de la uremia (hiperhomocisteinemia, patrón no dipper, anemia, alteraciones Ca x P). El filtrado glomerular reducido puede ser un marcador funcional (índice de salud vascular global). La enfermedad CV causa IRC (aterosclerosis, ICC) causalidad reversa. Infrautilización de tratamientos profilácticos  nihilismo terapéutico. Las causas por las que la insuficiencia renal sería un marcador de riesgo cardiovascular son: La insuficiencia renal se asocia con una mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales, tales como hipertensión arterial, diabetes, dislipemia. Además, la insuficiencia renal dificulta el control de algunos de estos factores de riesgo. Así, el control de la presión arterial es más difícil en los pacientes renales que en pacientes con función renal normal, y tienen con mayor frecuencia ausencia de la caída nocturna de la presión arterial. 2) La insuficiencia renal se asocia con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular emergentes (homocisteína, lipoproteína(a), resistencia a la insulina, etc.) o factores propios de la uremia (anemia, alteraciones del metabolismo calcio-fósforo). 3 y 4) Otra posibilidad es que el filtrado glomerular sea un marcador del estado de salud vascular global. De hecho, se ha observado una asociación epidemiológica entre enfermedad coronaria y nefroangiosclerosis. Además, la caída de la función renal relacionada con la edad es más marcada en casos de aterosclerosis generalizada (causalidad reversa). Bax L et al. Eur J Clin Invest 2003;33:34-40. 5) Los pacientes con filtrado glomerular disminuido tienen una menor posibilidad de recibir medicaciones o terapias que reducen el riesgo cardiovascular (IECA/ARA II, betabloqueantes, AAS, etc.); es lo que se denomina “nihilismo terapéutico”. Este nihilismo terapéutico puede venir dado por varios motivos: a) Los pacientes renales han sido sistemáticamente excluidos de los grandes ensayos clínicos que han demostrado la eficacia y seguridad de estos tratamientos, y las únicas evidencias disponibles son de análisis post hoc de otros estudios. b) Temor a un mayor riesgo de efectos secundarios con estos fármacos, como riesgo de insuficiencia renal y/o hipercaliemia con los IECA/ARA II, riesgo de sangrado con aspirina, etc.

14 FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ERC
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ERC Tradicionales Edad Sexo varón Hipertensión arterial LDL-C elevado HDL-C bajo Diabetes Tabaquismo Inactividad física Historia familiar ECV HVI Menopausia No tradicionales Albuminuria Homocisteína Lipoproteína(a) e isoformas de apo(a) Remanentes lipoproteínas Resistencia insulina Hiperactividad simpática Anemia Alteración metab. Ca-P y calcific. vasc. Hipervolemia Alteraciones electrolíticas  Estrés oxidativo Inflamación / malnutrición  Velocidad onda de pulso  Factores trombogénicos Alteraciones del sueño Patrón no dipper Alteración balance óxido nítrico / ET La insuficiencia renal se asocia, como ya se ha comentado, con una mayor prevalencia de algunos de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como edad, sexo varón, hipertensión arterial, dislipemia, diabetes mellitus o Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI). Pero también se asocia con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular nuevos, como la albuminuria, de la que se hablará más adelante, hiperhomocisteinemia, elevación de la lipoproteína(a), dislipemia, resistencia a la insulina, hiperactividad del sistema nervioso simpático, inflamación (elevación de la PCR y citoquinas proinflamatorias), mayor rigidez arterial o la no caída nocturna de la presión arterial, entre otras. Así como factores propios de la uremia, tales como la anemia, alteraciones del metabolismo calcio-fósforo y mayor prevalencia y rapidez de progresión de las calcificaciones vasculares, hipervolemia, alteraciones electrolíticas o estrés oxidativo aumentado; o disfunción endotelial por alteración del balance entre la producción de óxido nítrico y endotelina, así como por la acumulación del inhibidor de la síntesis de óxido nítrico dimetilarginina asimétrica (ADMA), entre otras. Modificado de Sarnak MJ et al. Hypertension 2003.

15 INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR • La IRC se asocia con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular clínica. • La IRC se asocia con enfermedad cardiovascular subclínica: Mayor prevalencia de HVI (Levin AJKD 1999). Disfunción endotelial (Bolton NDT 2001). Mayor velocidad de la onda de pulso (Mourad JJ. KI 2001). Mayor grado de calcificación coronaria y una progresión más rápida de la misma (Fox KI 2004; Bursztyn J Hypertens 2003). Además de asociarse con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos, nuevos y de factores propios de la uremia, los pacientes con insuficiencia renal presentan generalmente una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular clínica y subclínica. Rahman M et al. Arch Int Med 2004;164. La insuficiencia renal se asocia con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular subclínica, como hipertrofia ventricular izquierda, disfunción endotelial o mayor velocidad de la onda de pulso (un marcador de rigidez arterial); o con un mayor grado de calcificación de las arterias coronarias, así como una mayor progresión de la misma. Levin A. Am J Kidney Dis 1999;34: Bolton CH. Nephrol Dial Transplant 2001;16: Mourad JJ et al. Kidney Int 2001;59: Fox CS et al. Kidney Int 2004;66: Bursztyn M et al. J Hypertens 2003;21:

16 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
RELACIÓN ENTRE FILTRADO GLOMERULAR Y SCORE DE CALCIFICACIÓN CORONARIA MEDIDO POR EBCT Score de calcificación coronaria en 319 sujetos asintomáticos de la cohorte de Framingham según grado de función renal Progresión del score de calcificación coronaria a 3 años en pacientes con (n = 53) o sin IRC (n = 260) Los pacientes con insuficiencia renal presentan un mayor grado de calcificación coronaria, considerado un marcador sensible de enfermedad coronaria. Además, se ha demostrado que su progresión en el tiempo es más acelerada en los pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal. Fox CS et al. Kidney Int 2004;66: Bursztyn M et al. J Hypertens 2003;21: Fox CS et al. Kidney Int 2004;66: Bursztyn M et al. J Hypertension 2003;21:

17 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
EFECTO DE RAMIPRIL SOBRE EVENTOS EN PACIENTES CON O SIN INSUFICIENCIA RENAL Con IRC Sin IRC 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Riesgo relativo * * * Los pacientes renales tienen menos posibilidades de recibir tratamientos que han demostrado reducir el riesgo cardiovascular, como IECA, ARA II, betabloqueantes, aspirina o fibrinolíticos. Ello puede ser debido a que los pacientes con insuficiencia renal avanzada han sido sistemáticamente excluidos de los grandes ensayos clínicos sobre protección cardiovascular, por lo que no se dispone de evidencias claras de la eficacia y seguridad de estos tratamientos. También existe temor a prescribir fármacos cardioprotectores por el mayor riesgo de efectos secundarios en estos pacientes, como insuficiencia renal o hipercaliemia con IECA o mayor riesgo de sangrado con aspirina. Wiright RS et al. Ann Intern Med 137; Shlipak MG et al. Ann Intern Med 137; Tonelli M et al. Am J Kidney Dis 2001;37:484-9. Sin embargo, un análisis de subgrupos del estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) demostró que la inhibición de la ECA con ramipril fue beneficioso en pacientes con insuficiencia renal, incluso más que en pacientes sin insuficiencia renal respecto a algunos eventos, y no se asoció con un aumento clínicamente significativo del riesgo de efectos secundarios. Mann FE et al. HOPE Study Investigators. Ann Intern Med 2001;134: De hecho, un aumento en los niveles de creatinina sérica (<30%) al inicio del tratamiento con IECA o ARA II en pacientes renales no debe ser motivo para retirar el fármaco. Evento primario IM AVC Muerte CV Mortalidad total Hosp. ICC Revasc. *p <0,05. Mann FE et al. HOPE Study Investigators. Ann Intern Med 2001;134:

18 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
EL RIESGO DE MUERTE TRAS IAM DISMINUYE CON LAS INTERVENCIONES RECOMENDADAS TAMBIÉN EN LA IR Riesgo relativo En pacientes posinfarto de miocardio, el uso de aspirina, betabloqueantes o IECA se asociaba con un efecto beneficioso, independiente del grado de insuficiencia renal en este estudio. Nótese que el riesgo relativo fue inferior a 1 en todos los conceptos evaluados. Shlipak et al. Ann Int Med 2002;137: Resultados similares se han descrito también con el uso de IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. Hillege HL et al. Circulation 2000;102: Por todo ello, se puede concluir que no hay justificación para no prescribir a estos pacientes las terapias que han demostrado un efecto cardioprotector en pacientes no renales. Creatinina sérica (mg/dl) Shlipak et al. Ann Int Med 2002;137:

19 FACTORES ASOCIADOS CON ALBUMINURIA ELEVADA
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR FACTORES ASOCIADOS CON ALBUMINURIA ELEVADA No modificables Raza Edad Sexo varón Bajo peso nacer Establecidos HTA Diabetes mellitus Obesidad Resistencia a insulina Tabaco Probables Hiperlipemia Ingesta de sodio y proteínas Anticoncepción THS Modificables Entre los factores que se asocian con una albuminuria elevada, están factores no modificables: edad (a medida que aumenta la edad aumenta su prevalencia), el sexo varón, determinados grupos étnicos o el bajo peso al nacer. Entre los factores modificables, destaca la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad o el tabaquismo. Más recientemente se ha asociado también con el síndrome metabólico. La mayor prevalencia de microalbuminuria en la diabetes mellitus, tanto tipo 1 como tipo 2, y en la hipertensión es conocida desde hace años. La obesidad, especialmente la obesidad abdominal, se asocia con hiperfiltración glomerular y una mayor prevalencia de microalbuminuria. La resistencia a la insulina también se ha asociado con microalbuminuria en pacientes no diabéticos. El tabaquismo también se ha asociado con un aumento del riesgo de albuminuria tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos. En el estudio PREVEND en población general, el tabaquismo se asociaba con un mayor riesgo de microalbuminuria. Entre los factores probables están la hiperlipemia, la elevada ingesta de sodio y de proteínas, la anticoncepción y el tratamiento sustitutivo hormonal. Aunque algunos estudios no han observado relación entre hipercolesterolemia y excreción urinaria de albúmina elevada, otros estudios sí lo han descrito. Una ingesta elevada de sal se asocia con una mayor excreción urinaria de albúmina, así como del filtrado glomerular. El uso de anticonceptivos orales o tratamiento sustitutivo hormonal se asocia también con una excreción urinaria de albúmina mayor, así como con un aumento de las resistencias vasculares renales y de la fracción de filtración. De Jong PE, Brenner B. Kidney Int 2004; Modificado de Jong Pe, Kidney Int 2004, 66:

20 ALBUMINURIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR Y RENAL
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR ALBUMINURIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR Y RENAL Prevalencia: En la población general: 7,2%.1 En poblaciones de riesgo: - Hipertensión: 5-25% en HTA tratada, hasta un 40% en HTA no tratada.2-5 Hipertensión con disfunción diastólica (no diabéticos): 32%.6 - Alto riesgo CV (incluye diabetes tipo 2): 32,2%.7 - Diabetes mellitus: de 30 a 40%.8,9 1. Hillege HL et al. J Intern Med 2001;249: 2. Parving HH et al. Lancet 1974;1: 3. Ljungman S. Am J Hypertens 1990;3: 4. Gerber LM et al. Arch Intern Med 1992;152:373-7. 5. Bigazzi R et al. Nephron 1992;61:94-7. 6. Grandi AM et al. AJH 2001;14:644-8. 7. HOPE study investigators. Lancet 2000;355:253-9. 8. Schmitz A. Acta Diabetológica 1992;29:47-69. 9. Gall M et al. Diabetología 1991;34:

21 VALOR PRONÓSTICO DE LA ALBUMINURIA
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR VALOR PRONÓSTICO DE LA ALBUMINURIA Como factor de riesgo de progresión de la enfermedad renal En nefropatía diabética. En nefropatía no diabética. En hipertensión arterial. En pacientes de alto riesgo CV con o sin DM. En población general. Como factor de riesgo cardiovascular Predictor potente de eventos CV en DM tipo 2. Predictor de eventos en pacientes con HTA. Predictor de eventos en pacientes con ECV establecida. Predictor de eventos CV en población general y pacientes ancianos. Numerosos estudios han demostrado que la presencia de albuminuria se asocia con un mayor riesgo de progresión de enfermedad renal en: Nefropatía diabética. Parving HH et al. Acta Endocrinol 1982;100: De Zeeuw D. Kidney Int 2004;65: Nefropatía no diabética. Jafar TH et al. Kidney Int 2001;60: Hipertensión arterial esencial. Bigazzi R et al. J Hypertens 1998;16: Desarrollo de proteinuria franca en pacientes de alto riesgo cardiovascular en diabéticos y no diabéticos (estudio HOPE). En un estudio poblacional, la proteinuria fue un potente predictor de desarrollo de insuficiencia renal crónica terminal. Iseki K et al. Kidney Int 2003;63: También han demostrado que la micro o macroalbuminuria es un potente factor de riesgo de enfermedad y de mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo II. En pacientes con hipertensión arterial. En pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. En población general y en pacientes ancianos. Miettinen H et al. Stroke 1996;27: Jager A et al. ATVB 1999;19: Watchell K et al. Ann Intern Med 2003;139:901-6. Hillege HL et al. Circulation 2002;606: Damsgaard EM et al. BMJ 1990;300:

22 PROTEINURIA, RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA Y
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR PROTEINURIA, RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA Y AVC EN DIABETES TIPO 2 Proteinuria <150 mg/L Proteinuria mg/L Proteinuria >300 mg/L 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mortalidad por AVC y CC AVC CC Incidencia (%) 10 20 30 40 P<0,001 P <0.001 <0,001 A medida que aumenta la severidad de la proteinuria, aumenta la mortalidad cardiovascular y el riesgo de AVC y cardiopatía coronaria en pacientes diabéticos tipo 2. Miettinen H et al. Stroke 1996;27: La progresión de la albuminuria en el tiempo es también un factor de mal pronóstico. En una cohorte de 427 pacientes diabéticos (tipo 1 y tipo 2) seguidos durante 5 años, el riesgo de mortalidad global y enfermedad cardiovascular aumentaba a lo largo de los quintiles de albuminuria basal, confirmando estudios previos. Asimismo, el cambio de la excreción de albuminuria a 1 año predijo de forma independiente la mortalidad cardiovascular y total. Un aumento de la excreción de albúmina 30% era un predictor independiente de mortalidad y eventos cardiovasculares. Yuyun MF et al. Diabet Med 2003;20: Meses de Supervivencia Miettinen H et al. Stroke 1996;27:

23 RELACIÓN LINEAL ALBUMINURIA-MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR RELACIÓN LINEAL ALBUMINURIA-MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR 1 2 3 4 RR Q1 Q2 Q3 Q4 Población general IAM, AVC o muerte CV Mortalidad Ingreso por IC Microalbuminuria clínica Cociente A/Cr ≥2 µg/mmol MA En pacientes de alto riesgo cardiovascular, niveles crecientes de albuminuria, incluso por debajo de niveles de microalbuminuria, predicen el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares, mortalidad o ingreso por insuficiencia cardiaca en pacientes de alto riesgo cardiovascular (Estudio HOPE). Asimismo, en otro estudio en pacientes con enfermedad coronaria, la presencia de microalbuminuria aumentaba el riesgo de mortalidad. Finalmente, en el estudio LIFE, en pacientes hipertensos con hipertrofia del ventrículo izquierdo, la microalbuminuria era un predictor independiente de eventos cardiovasculares. Otro hecho interesante, observado tanto en el estudio HOPE como en el estudio LIFE o en el estudio PREVEND, es que el aumento del riesgo cardiovascular se iniciaba en individuos con niveles de albuminuria por debajo de la definición de microalbuminuria, como se puede observar en esta diapositiva. Gerstein HC et al. JAMA 2001;286: Yuyun MF et al. Am J Epidemiol 2004;159: Watchell K et al. Ann Intern Med 2003;139:901-6. 1 2 3 4 RR Q1 Q2 Q3 Q4 No diabéticos 1 2 3 4 RR Q1 Q2 Q3 Q4 Diabéticos Gerstein HC et al. JAMA. 2001;286:421-6.

24 INCIDENCIA DE MORTALIDAD SEGÚN PRESENCIA DE ALBUMINURIA
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR INCIDENCIA DE MORTALIDAD SEGÚN PRESENCIA DE ALBUMINURIA Tasa de incidencia neta (mortalidad total / personas-año (n = 40,548) Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria 29,1 30 20 20-200 11,2 En el estudio PREVEND, de base poblacional, la presencia de albuminuria se asociaba con un aumento progresivo del riesgo de mortalidad total (diapositiva) y cardiovascular. Este aumento era lineal a medida que aumentaba el grado de albuminuria. Los dos grupos de normoalbuminuria corresponden a concentraciones de albúmina de 0-10 y mg/l. Hillege HL et al. Circulation 2002;606; El análisis del estudio European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk), un estudio prospectivo de base poblacional, también ha demostrado que la presencia de micro y macroalbuminuria se asocia con un aumento progresivo de riesgo de ictus isquémico, enfermedad coronaria y mortalidad cardiovascular. Yuyun MF et al. J Intern Med 2004;255: Yuyun MF et al. Am J Epidemiol 2004;159: Yuyun MF et al. Int J Epidemiol 2004;33: Anteriormente, en el Framingham Heart Study se había descrito que también la proteinuria era un predictor de mortalidad cardiovascular tanto en hombres como en mujeres. Kannel WB et al. Am Heart J 1984;108: 10 4,5 3,5 0-10 10-20 >200 Excreción urinaria de albúmina (mg/l) Hillege HL et al. Circulation 2002;106:

25 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
¿POR QUÉ LA MICROALBUMINURIA ES UN PREDICTOR TAN POTENTE DE EVENTOS CV? Mayor prevalencia de factores de riesgo clásicos y de enfermedad cardiovascular clínica y subclínica. Asociación con el síndrome metabólico. Puede reflejar mayor severidad de la lesión de órgano diana. Puede reflejar una disfunción endotelial generalizada. La microalbuminuria podría reflejar una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos. Sin embargo, ésta sigue teniendo valor pronóstico tras ajustar por la presencia de estos factores. También se asocia con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular clínica y subclínica en estudios transversales. Yuyun MF et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11: La microalbuminuria se asocia con el síndrome metabólico, que es un factor de riesgo cardiovascular reconocido en los últimos años Chen J et al. Ann Intern Med 2004;140: La microalbuminuria podría reflejar una mayor severidad de la lesión de órgano diana. Así, la presencia de hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con hipertensión severa moderada se asociaba con una mayor prevalencia de micro y macroalbuminuria comparado con pacientes que no tenían hipertrofia del ventrículo izquierdo (estudio LIFE). También refleja la existencia de enfermedad microvascular. La albuminuria puede reflejar una disfunción endotelial generalizada, con una permeabilidad vascular aumentada, alteraciones en la coagulación / fibrinólisis y una activación del proceso inflamatorio. Stehouwer CDA et al. Lancet 1992;340: Pedrinelli R et al. Lancet 1994;344:14-8. Posiblemente, la proteinuria / microalbuminuria es un marcador integrado de alteraciones estructurales y funcionales: alteraciones vasculares en la hipertensión arterial, hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción endotelial, síndrome metabólico, alteraciones de la microvasculatura y de la función renal, etc., y por ello, un marcador de riesgo cardiovascular.

26 LA ALBUMINURIA ES UN FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR MODIFICABLE
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR LA ALBUMINURIA ES UN FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR MODIFICABLE La reducción de la albuminuria durante el tratamiento con IECA / ARA II se asocia con una disminución de eventos cardiovasculares: - DM tipo 2 (estudio RENAAL). - Pacientes hipertensos con HVI (estudio LIFE). - Población general (estudio PREVEND IT). Ibsen H. (estudio LIFE) Hypertension 2005 Es ampliamente sabido que la reducción de la proteinuria reduce la progresión de la enfermedad renal, independientemente de la causa de la nefropatía (diabética o no diabética). Varios estudios han demostrado que la reducción de la albuminuria o la microalbuminuria durante el tratamiento con IECA o ARA II se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares. En el estudio LIFE en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, la albuminuria basal y su evolución durante el seguimiento modificaba el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares. El riesgo de evento compuesto fue superior en los pacientes que tenían una albuminuria basal por encima de la media y que se mantenía por encima de la media al año de seguimiento, y menor en pacientes en los que la albuminuria se mantuvo por debajo de la media al inicio y durante el seguimiento. En situación intermedia se situaron los pacientes con albuminuria basal por encima de la media y que se redujo durante el seguimiento, o los pacientes con albuminuria basal por debajo de la media, pero que aumentó durante el seguimiento. En el estudio RENAAL en pacientes diabéticos tipo II con nefropatía, la evolución de la proteinuria en el seguimiento también se asoció con una modificación del riesgo. En este estudio, la reducción de la proteinuria en al menos un 30% se asoció con una reducción de eventos cardiovasculares o desarrollo de insuficiencia cardiaca de novo. En el estudio PREVEND IT en población general con microalbuminuria (n = 864) seguida durante 4 años, la administración de fosinopril 20 mg redujo la albuminuria, así como el riesgo de eventos cardiovasculares en un 40%, en comparación con el grupo placebo. En el grupo tratado con fosinopril, la reducción de riesgo fue mayor en pacientes con albuminuria >50 mg/d (60%) que en sujetos con albuminuria inferior (29%), respecto al grupo placebo. Los sujetos tratados con fosinopril y que estaban en el quintil alto de microalbuminuria tuvieron una supervivencia libre de eventos similar a la de sujetos en los 4 quintiles inferiores. Ello nos indica que la albuminuria es un factor de riesgo cardiovascular modificable, por lo que ante un paciente con micro o macroalbuminuria, debe plantearse como objetivo su reducción con inhibidores del sistema renina-angiotensina para reducir el riesgo de progresión de la nefropatía y de eventos cardiovasculares. En sujetos microalbuminúricos, el tratamiento con fosinopril se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares que se asocia con una reducción de la microalbuminuria. Este efecto cardioprotector es más marcado en pacientes con mayor microalbuminuria. Ibsen H et al. Hypertension 2005;45: De Zeeuw D et al. Circulation 2004;110:921-7. Asselbergs FW et al. Circulation 2004;110: Asselbergs Fw. Circulation 2004.

27 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
ESTUDIO INSIGHT: PREDICTORES DE EVENTOS CV Riesgo relativo 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Diabetes IM previo HTA severa TOD Proteinuria Dislipemia Tabaquismo Creatinina alta TAS alta TAD alta Presión pulso alta (>72 mmHg) En el estudio INSIGHT (International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment), la proteinuria fue un predictor muy potente de riesgo cardiovascular, similar al riesgo asociado a una creatinina sérica elevada o la existencia de un infarto de miocardio previo. Además, el poder predictivo de la albuminuria es independiente del de unas cifras de creatinina elevadas. Brown MJ et al. Lancet 2000;356: Brown MJ et al. Lancet 2000;356:

28 ESTADIOS DE ENFERMEDAD RENAL Y CARDIOVASCULAR
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR ESTADIOS DE ENFERMEDAD RENAL Y CARDIOVASCULAR Estadio terminal Progresión Iniciación, daño En riesgo  Enfermedad renal crónica Enfermedad cardiovascular Fallo renal (IRCT) IRC ( FG) Albuminuria Proteinuria Anciano, DM, HTA Hª familiar Insuficiencia cardiaca Eventos CV E. coronaria HVI Anciano, DM, HTA Hª familiar Podríamos pues decir que la enfermedad renal y cardiovascular tienen factores de riesgo comunes y una evolución paralela en el tiempo.

29 SOCIEDADES CIENTÍFICAS Y ERC
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR SOCIEDADES CIENTÍFICAS Y ERC Como consecuencia de lo comentando a lo largo de esta charla, las Sociedades Científicas como la American Heart Association o la National Kidney Foundation han publicado declaraciones sobre la importancia de la enfermedad renal como factor de riesgo cardiovascular. National Kidney Fundation (K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease) “Todos los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser considerados como de muy alto riesgo cardiovascular, independientemente de los valores de factores de riesgo cardiovascular clásicos”. AJKD 2002;39(Suppl 1):S204-S12.

30 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
La enfermedad renal crónica cuenta como grupo de alto riesgo CV en mujeres. Mosca L et al. Circulation 2004;109: La microalbuminuria y un filtrado glomerular estimado menor de 60 ml/min/1,73 m2 se consideran como factores de riesgo cardiovascular mayores. Chobanian AV et al. Hypertension 2003;42: Similares conclusiones han aceptado las sociedades de hipertensión americanas o europeas. Los aumentos leves de creatinina sérica (1,5-1,5 mg/dl en hombres y 1,2-1,4 mg/dl en mujeres) y la microalbuminuria son considerados como lesión de órgano diana. J Hypertens 2003;21: Estas guías recomiendan medir la creatinina y estimar el filtrado glomerular y medir la albuminuria en pacientes hipertensos.

31 PROTECCIÓN RENAL Y CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE
LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR PROTECCIÓN RENAL Y CARDIOVASCULAR EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL INTERVENCIÓN OBJETIVO CONTROL DE LA P. ARTERIAL REDUCIR LA PROTEINURIA BLOQUEO SRA CONTROL DE LA DISLIPEMIA CONTROL GLICEMIA TABAQUISMO DIETA Y EJERCICIO ANTIAGREGACIÓN Objetivo 130/80 mmHg Objetivo <0,5 g/24 h Protección renal y cardiovascular Objetivo colesterol LDL <100 mg/dl Objetivo Hb glicosilada <7% Cese tabaquismo Normopeso, reducir ingesta sal Como prevención cardiovascular primaria si no hay contraindicación Los objetivos para una protección cardiovascular y renal del paciente con enfermedad renal deben incluir un control óptimo de la presión arterial por debajo de 130/80 mmHg. En pacientes con proteinuria, ésta debe reducirse al máximo e intentar al menos mantenerla por debajo de 0,5 g/día. El bloqueo del sistema renina-angiotensina mediante IECA o ARA II ofrece una protección cardiovascular y renal. Dado el elevado riesgo cardiovascular de estos pacientes, se aconseja que sus cifras de colesterol estén por debajo de 100 mg/dl. En pacientes diabéticos, es importante un control óptimo de la glicemia y conseguir hemoglobinas glicosiladas <7%. El cese del tabaquismo reduce el riesgo de progresión de la enfermedad renal. En pacientes diabéticos y no diabéticos, el tabaquismo acelera la progresión de la enfermedad renal, por lo que es aconsejable su cese. Una dieta hipocalórica mejora la excreción urinaria de albúmina y el filtrado glomerular en pacientes diabéticos obesos y en hipertensos obesos. La reducción de la ingesta de sal también reduce la albuminuria. Dado el elevado riesgo cardiovascular, debe considerarse la antiagregación si no hay contraindicación.

32 LA ENFERMEDAD RENAL COMO MARCADOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
CONCLUSIONES La insuficiencia renal es un factor de riesgo CV independiente. Estos pacientes deben ser clasificados como de muy alto riesgo CV y tratados como tal. El riesgo de mortalidad cardiovascular en estos pacientes es muy superior al riesgo de IRCT terminal. La albuminuria, incluso valores inferiores a la microalbuminuria, es también un marcador de daño cardiovascular independiente y modificable. Es importante estimar el filtrado glomerular y la determinación de la albuminuria en pacientes de alto riesgo para estratificar mejor su riesgo CV y renal. Los pacientes con ERC se benefician tanto o más que los pacientes no renales de las medicaciones y terapias apropiadas.