Células de Langerhans Clase I Histiocitosis
Definición Enfermedad hematológica causada por un exceso de células blancas, histiocitos, las cuales se encargan de facilitar la destrucción de cuerpos extraños THE HISTIOCYTOSIS ASSOCIATION OF AMERICA: http://www.histio.org
En la Histiocitosis por células de Langerhans, estos histiocitos migran hacia tejidos donde normalmente no se encuentran, se reproducen, causando daños a estos tejidos. Asociación Española contra la Histiocitosis de celulas de Langerhans (ACHE): http://www.histiocitosis.org
Epidemiologia Se considera una entidad relativamente rara y su incidencia en los Estados Unidos ha sido calculada en 5.4 por millón de niños por año, según Bhatia y cols. En 1997. Suele afectar niños y adultos pero es mucho más frecuente en niños de todas las edades. La edad promedio de diagnóstico es de 1.8 años con un rango entre 0.1 y 14.6 años. Según reporta el estudio de Willis y Cols. 1996, el pronóstico de sobrevida a 5, 10 y 20 años, es de, 88% y 77% respectivamente, con un estimado promedio libre de enfermedad del 30% a 15 años.
-Neoplasmas de células Histiociticas y Dendriticas Clasificación OMS: Clasificación de los Tumores de los Tejidos Hematopoyético y Linfoide -Neoplasmas de células Histiociticas y Dendriticas Neoplasmas de Células Dendriticas ICD-O Langerhans cell histiocytosis 9751/1 Langerhans cell sarcoma 9756/3 Interdigitating dendritic cell sarcoma1/tumor2 9757/31/ 9757/12 Follicular dendritic cell sarcoma1/tumor2 9758/31/ 9758/12 Dendritic cell sarcoma, not otherwise specified 9757/3 2001 the International Agency for Research on Cancer (IARC) asupiciado por la OMS
Clasificación de la histiocitosis en niños CLASE Enfermedad Caracteristicas celulares de las lesiones Tratamiento I Histiocitosis de Células Langerhans Células Langerhans (CD1a-positive) con granulos Birbeck Terapia Local para lesiones aisladas; quimioterapia para enfermesades diseminadas II Linfohistiocitosis Familiar Eritrofagocitica [*] Macrófagos reactivos morfologicamente normales con eritrofagocitosis prominente Quimioterapia; transplante alogénico de médula ósea Síndrome hemofagocitico asociado a infecciones[†] III Histiocitosis maligna Proliferación neoplasica de células con caracteristicas de monocitos/macrófagos o sus precursores Quimioterapia antineoplasica, incluyendo antraciclinas Leucemia aguda monocitica Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed. *También llamada familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH). † También llamada secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Clasificación Clasifi cación de la Histiocitosis de células de Langerhans de acuerdo a la extensión de la enfermedad 1. Formas localizadas a. Afectación cutánea exclusiva b. Lesiones óseas monostóticas, asociadas o no a diabetes insípida, afectación ganglionar regional, o a lesiones cutáneas. c. Lesiones óseas poliostóticas (varios huesos o más de una o dos lesiones en el mismo hueso), asociadas o no a diabetes insípida, afectación ganglionar regional o a lesiones cutáneas. 2. Formas diseminadas a. Afectación visceral en pulmón, hígado o sistema hematopoyético, pero SIN disfunción orgánica. Puede estar asociada a lesiones óseas, diabetes insípida, afectación ganglionar regional o a lesiones cutáneas. b. Afectación visceral de pulmón, hígado o sistema hematopoyético, CON signos de disfunción orgánica. Puede estar Ferrando y cols.
Histopatologia: HCL Se halla un infiltrado denso de células de Langerhans (núcleo reniforme, indentado, característico, y citoplasma denso). Dicho infiltrado es epidermotropo en la piel o invasivo en otros órganos y sistemas, con inmunohistoquímica positiva para la proteína S-100 y el anticuerpo monoclonal CD1a. La micros copía electrónica permite observar en el citoplasma de dichas células los típicos cuerpos en raqueta o gránulos de Birbeck. La histología no distingue las formas agresivas de las localizadas, ya que el patrón es idéntico en ambas y por tanto sólo tiene un carácter diagnóstico pero no pronóstico. Cruz, O.; Astigarraga, I. Histiocitosis en la edad pediátrica. En: Tratado de Oncología Pediátrica, Luis Sierrasesúmaga Editor. Prentice-Hall (Pearson Educacion), 2005; pp 417 -: 444. ISBN: 84-205-4248-2.
HCL Infiltrado de células de Langerhans con tinción positiva para CD1a en una lesión cutánea típica.
Estructuras en “raqueta de tenis” en e citoplasma de una célula de Langerhans
Caracteristicas clínicas La Histiocitosis de células de Langerhans antes conocida como histiocitosis X, incluye las entidades clínicas del granuloma eosinofilico, Enfermedad de Hand-Schüller-Christian, y enfermedad de Letterer-Siwe. Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed.
Caracteristicas clínicas La HCL tiene una presentación extremadamente variable. El Esqueleto se encuentra involucrado en el 80% de los casos y puede ser el único sitio afectado, especialmente en niños mayores de 5 años Las lesiones óseas pueden ser simples o multiples y vistas más comunmente en cráneo Kliegman: Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed.
Rx de cráneo de pacientes con HCL Rx de cráneo de pacientes con HCL. Izquierda, paciente >2 años de edad que tiene involucro aislado y limitado de lesiones oseas(flechas). Derecha, paciente de <2 años de edad con extensa enfermedad ósea (flechas), curso febril, anemia, erupción febril en piel, linfadenopatia generalizada, hepaotesplenomegalia, infiltrado pulmonar y desenlace fatal a pesar de la quimioterapia Histiocitosis de células de langerhans: Espectro clínico opuesto de HCL
Cerca del 50% de los pacientes presentan manifestaciones en piel durante el curso de la enfermedad Usualmente: Descamación dificil de tratar, papulas, dermatitis seborreica de piel cabelluda, área del pañal, o región posterior de auriculas. Pueden involucrar espalda, palmas y plantas El exantema puede ser petequial o hemorragico.
HCL Histiocitosis de células de Langerhans. Múltiples lesiones cutáneas máculo-papulares eritematosas y purpúricas con áreas de erosión del pliegue. Obsérvese la presencia de una gran adenopatía inguinal HCL
La linfadenopatia está presente en aproximadamente el 33% de los pacientes. La hepatomegalia se presenta en alrededor del 20% de los pacientes. Varios grados de disfunción hepática pueden ocurrir, incluyendo ictericia y ascitis Cuando se presenta exoftalmos es bilateral y es causado por el acúmulo retroorbitario de tejido granulomatoso
Del 30-40% presentan otitis media, con lesiones destructivas del oído medio. Del 10-15% presentan inflitrado pulmonar en la radiografia; las lesiones varian de fibrosis difusa e infiltrado nodular diseminado hasta cambios cisticos difusos. Raramente ocurre neumotórax.
HCL Infiltrado en panal de abeja
2. LCH de sistema múltiple, cuando hay afectación en más de un órgano. 1. LCH de sistema único, cuando la enfermedad afecta solamente a un órgano del cuerpo 2. LCH de sistema múltiple, cuando hay afectación en más de un órgano. La otra forma de Histiocitosis se le conoce por Linfohistiocitis Hemofagocítica (LHH ó HLH). La disfunción de estos histiocitos hace que destruyan otros glóbulos blancos y rojos. De esta forma de histiocitosis existen a su vez dos tipos: la LHH Primaria y la LHH Secundaria. Asociación Española contra la Histiocitosis de celulas de Langerhans (ACHE): http://www.histiocitosis.org
Histiocitosis de células de Langerhans sistémica (invasiva) Suele tratarse de lactantes o niños menores de tres años que presentan un cuadro de afectación general (fiebre, astenia, anorexia, pérdida ponderal), asociado a signos de la infi ltración difusa del SMF: adenopatías, hepatoesplenomegalia, infiltración de la médula ósea (pancitopenia, anemia, infecciones, hemorragias).
Diagnostico El diagnóstico histológico se basa en la determinación de acumulación de Células de Langerhans. Así mismo se encuentran infiltrados puros de histiocitos o infiltrados mixtos de histiocitos y eosinófilos. Rara vez se identifican histiocitos fagocíticos y la necrosis puede ser evidente
tratamiento El tratamiento de las Histiocitosis de células de Langerhans está protocolizado internacionalmente por la Sociedad Internacional del Histiocito. Las formas cutáneas no invasivas precisan un control evolutivo exhaustivo para confirmar su autoinvolución. El seguimiento con conducta expectante se aplica a la mayoría de xantohistiocitosis, aunque es preciso excluir el compromiso sistémico o una posible asociación maligna. Dentro de las histiocitosis malignas los linfomas histiocitarios son enfermedades muy raras. Se tratan con poliquimioterapia siguiendo esquemas similares a los del linfoma no Hodgkin de alto grado.
Tratamiento Bajo riesgo Lesiones en un solo órgano o sistema, sin afectación sistémica. • Afectación exclusiva de piel • Lesión única en hueso • Afectación de un solo ganglio linfático. Estos pacientes no reciben quimioterapia. Las lesiones osteolíticas se tratan mediante curetaje, con posible inyección de corticoides intralesiones.
tratamiento La afectación cutánea exclusiva mediante conducta expectante con control clínico frecuente. La afectación ganglionar única mediante extirpación con conducta expectante y control periódico. Los pacientes que presentan una afectación más extensa de la enfermedad precisan tratamiento con quimioterapia. La pauta de tratamiento más reciente de la Sociedad Internacional del Histiocito es el protocolo LCH-III y contempla los siguientes grupos de riesgo.
tratamiento Riesgo intermedio • Pacientes con afectación multifocal ósea • Afectación localizada afectando “localizaciones especiales” (paranasal, parameningea, periorbitaria, mastoides, vertebral con extensión intraespinal), suelen asociarse con masas de partes blandas. • Afectación ganglionar múltiple • Diabetes insípida asociada a lesión ósea
tratamiento Riesgo intermedio Fase de Inducción: • Vinblastina 6 mg/m2 IV, semanal (6 semanas) • Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis x 4 semanas. Disminuir dosis en 2 semanas. Se sigue control clínico y radiológico. Si la respuesta es buena se pasa a la fase de mantenimiento. Si la respuesta es intermedia se repite un curso de inducción. Si la respuesta es mala se pasa al tratamiento de rescate.
tratamiento Riesgo intermedio Fase de mantenimiento: • Vinblastina 6 mg/m2 IV (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24) • Prednisona 40 mg/m2 VO en 3 dosis, días 1-5 (semanas 9, 12, 15, 18, 21, 24). La duración del tratamiento es de 6 meses.
tratamiento Alto riesgo Pacientes con afectación multisistémica, que a su vez se dividen en enformos con: • Afectación multisistémica que incluye uno o más órganos de riesgo (médula ósea, pulmón, hígado). Este constituye el grupo de verdadero alto riesgo. • Afectación multisistémica que no implica órganos de riesgo.
tratamiento Alto Riesgo Fase de Inducción: Incluye los mismos fármacos que en el grupo de riesgo intermedio pero además reciben mercaptopurina oral (50 mg/m2/día). El protocolo incluye la randomización para la administración de metotrexate ev. a altas dosis. Se sigue de una evaluación clínica y radiológica: Si la respuesta es buena pasan a la fase de mantenimiento, si la respuesta es intermedia se repite la inducción antes de pasar al mantenimiento. Si la respuesta es mala, se pasa al tratamiento de rescate.
tratamiento Alto Riesgo Fase de mantenimiento: Es similar al protocolo de mantenimiento del grupo de riesgo intermedio, con pulsos de vinblastina y prednisona cada tres semanas, pero también con la adición de mercaptopurina oral, y con la randomización de la administración de metotrexate iv. en pulsos.
tratamiento Los pacientes que reciben cualquier esquema de quimioterapia precisan profilaxis para Pneumocystis jiroveci con cotrimoxazol. Tratamiento de rescate Cuando el tratamiento anterior no logra una correcta respuesta, se recomienda el uso de la 2-cloro-deoxiadenosina (2 Cda), a dosis de 5 mg/m2/día x 5 días, cada 3-4 semanas. Se trata de un análogo de las purinas, con capacidad de producir monocitopenia por su clara toxicidad para los monocitos. Otros tratamientos empleados en casos resistentes, por el trasfondo inmunológico de la enfermedad son la ciclosporina A, en combinación con gammaglobulina antitimocito y dexametasona. Sin embargo, en los casos refractarios a los fármacos se preconiza el trasplante alogénico de médula ósea, siempre que se disponga de un donante HLA compatible
Tratamiento Vinblastina: Sal de un alcaloide extraído de una herbácea floral: la Vinca roseaLinn. Efecto oncolítico cuyo mecanismo de acción no está totalmente aclarado aun cuando los datos experimentales indican que es diferente de los otros antineoplásicos conocidos. Se ha relacionado el mecanismo de acción del sulfato de vinblastina con la interrupción de la división celular en la tapa de metafase. Otros estudios indican que su actividad podría relacionarse con una interferencia con el metabolismo de los aminoácidos que desde el ácido glutámico lleva al ciclo del ácido cítrico y a la urea. Después de su administración intravenosa, LEMBLASTINE (vinblastina) se distribuye en los tejidos; ligándose fuertemente a las proteínas plasmáticas (alrededor del 99%). Se metaboliza en el hígado dando un metabolito activo, la desacetilvinblastina y se excreta en bilis y orina en forma inalterada y como metabolitos. No atraviesa en cantidad significativa la barrera hematoencefálica. Writting Group of the Histiocyte Society: Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987; 1: 208-209.