BECA SEOM 2006-2007 PARA JÓVENES INVESTIGADORES IMPACTO DEL CRIBADO COLONOSCÓPICO EN INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP). BECA SEOM 2006-2007 PARA JÓVENES INVESTIGADORES Carmen Guillén Ponce1, Raquel Perea2, Maria José Arenas2, Carmen Martínez y Sevila2, Maria José Molina Garrido3, Alfredo Carrato1 y Grupo de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana. 1Unidad de Cáncer Familiar. Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. IRYCIS. Madrid. 2Unidad de Consejo Genético en Cáncer. Servicio de Oncología Médica. Hospital General Universitario de Elche. Elche (Alicante). 3Sección de Oncología Médica. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.

INTRODUCCIÓN

Características clínicas del CCHNP Edad de diagnóstico de CCR precoz (~45 años). Adenomas: grandes, planos, proximales, displasia alta y/o histología vellosa. Secuencia adenoma-carcinoma acelerada. CCR: Proximal (~70%). Infiltrado linfocitario, poco diferenciado y mucinoso. Tumores extracólicos: endometrio, ovario, estómago, vías urinarias, intestino delgado, vías biliares, cutáneos, cerebro. Colorectal cancers in Lynch syndrome — The lifetime risk of developing colon cancer in Lynch syndrome is approximately 70 percent in most familial cancer registry databases, but these may be artificially high due to ascertainment bias. Rates ranging from 25 to 75 percent have been described in various reports [5] . The overall colorectal cancer rate is moderately higher in men than in women and the age of onset of colon cancer varies with the genotype of Lynch syndrome. The colorectal cancers in Lynch syndrome differ from typical sporadic colorectal cancers in location, histology, and natural history. Like most sporadic colorectal cancers, Lynch cancers appear to evolve from adenomas, but when detected the adenomas tend to be larger, flatter, are more often proximal, and more commonly have high-grade dysplasia and/or villous histology than sporadic adenomas. The adenoma-carcinoma sequence is thought to progress much more rapidly in Lynch syndrome and new cancers have occurred within two to three years after what appeared to be a negative colonoscopy. Like the adenomas, colorectal cancers in Lynch syndrome are also more commonly proximal; nearly 70 percent of first colorectal cancers in Lynch syndrome arise proximal to the splenic flexure whereas only about 40 to 50 percent of sporadic colorectal cancers are in this region. Lynch colorectal cancers sometimes contain an intense lymphocytic infiltrate, are more commonly poorly differentiated, and are more commonly mucinous than sporadic colorectal cancer [6] . Despite their apparently aggressive histologic characteristics, the overall five-year survival rates in affected family members is better than that seen in sporadic colorectal cancer, suggesting that the biology and natural history of Lynch-related tumors is fundamentally different from that of sporadic colorectal cancer [7,8] . Vasen HF, et al. J Med Genet 2007;44(6):3533-62.

Características genéticas del CCHNP Herencia autosómica dominante. Penetrancia ~80%. Genes de la familia de reparación de errores de emparejamiento de bases del ADN (MMR). Heterogeneidad genética (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1*, PMS2*). MSH2 (30%) Desconocido MSH6 PMS1 (raro) PMS2 (raro) MLH1 (30%) La proporción de pacientes con criterios de Ámsterdam en los que no se identifica mutación supera el 50%. Liu T et al. Cancer Res 2001;61:7798-7802. Berends MJ et al. Am J Hum Genet 2002;70:26-37.

Riesgo de cáncer en CCHNP CCR (~80%) Endometrio (60%) Estómago (13%) Ovario (12%) Vías urinarias (7%) Vías biliares (2%) Edad (años) % con cáncer Aarnio M et al. Int J Cancer 1999;81:214-18.

Opciones de seguimiento en CCHNP Realización periódica de gastroduodenoscopia si antecedentes de cáncer gástrico Otros cánceres asociados al síndrome de Lynch son el cáncer de estómago, cáncer de vías urinarias, cáncer de intestino delgado, cáncer de vía biliar y tumores cerebrales. Su frecuencia es relativamente baja (riesgo <10% a lo largo de la vida en portadores de una mutación). Algunos investigadores recomiendan el seguimiento del cáncer de estómago sólo si hay agregación familiar (más de un caso). Sin embargo, el grupo europeo sólo lo recomienda en los países con alta incidencia de este tumor (principalmente en los países orientales) (28). Algunos expertos han recomendado el cribado de los tumores de ovario y genitourinarios si se observan casos en la familia. Los métodos propuestos para el cribado del cáncer de ovario incluyen ecografía transvaginal y CA-125 sérico, y la citología urinaria y la ecografía urológica para los tumores genitourinarios (59). RECOMENDACIONES: En las familias con síndrome de Lynch se realizará cribado de cáncer de estómago, de cáncer de ovario o de tumor de vías urinarias, sólo cuando haya miembros afectados por alguno de estos tumores (grado C). El cribado del cáncer de estómago se hará con gastroscopia, el de cáncer de ovario, con la determinación de CA125 y de ecografía transvaginal, y el de los tumores de vías urinarias, con ecografía urológica y citologías de orina (NE IV). La edad de comienzo del cribado y la periodicidad del mismo no está establecida, pero se recomienda a partir de los 35 años de edad o 10 años antes del primer diagnóstico de cáncer en la familia (grado C). RECOMENDACIONES EN SÍNDROME X: no seguimiento de tumores extracolónicos Lindor NM et al. JAMA 2006;296:1507-1517.

El seguimiento mejora la supervivencia CCHNP Survival Estudio finlandés. Seguimiento 15 años. 252 individuos de 22 familias con CCHNP: Colonoscopia trienal: 133 individuos. Control: 119 individuos. Descenso de la incidencia de CCR: 62%. Descenso de la mortalidad: 65%. Järvinen HJ. Gastroenterology 2000;118:829-834.

OBJETIVOS

OBJETIVOS OBJETIVOS PRINCIPALES: OBJETIVOS SECUNDARIOS: Evaluar la adherencia a las recomendaciones de cribado para el CCHNP en los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) y en sus familiares. Analizar el impacto de las medidas de cribado de CCHNP en la prevención y detección precoz de cáncer o lesiones precursoras. OBJETIVOS SECUNDARIOS: Determinar las características epidemiológicas, familiares y moleculares de los individuos que cumplen las recomendaciones de cribado para el CCHNP, así como las de los pacientes sometidos a cirugías profilácticas (colectomía, histerectomía y/o salpingo-ooforectomía bilateral).

MATERIAL

Material (I) ÁMBITO DE ESTUDIO: PERIODO DE ESTUDIO: Unidad de Consejo Genético en Cáncer del Hospital General Universitario de Elche, Elche (Alicante). Departamentos de Salud 16 a 22 de la Comunidad Valenciana: Hospital de Villajoyosa. Hospital Universitario de San Juan de Alicante. Hospital General de Elda. Hospital de San Vicente de Raspeig. Hospital General Universitario de Alicante. Hospital General Universitario de Elche. Hospital Vega Baja de Orihuela. Hospital de Torrevieja. PERIODO DE ESTUDIO: Periodo de inclusión de pacientes: Del 1 de marzo de 2005 hasta el 31 de mayo de 2008. Periodo de análisis de información relevante del seguimiento: Hasta el 31 de mayo de 2009.

Material (II) SUJETOS DE ESTUDIO: VARIABLES ANALIZADAS: Criterios de Ámsterdam I/II. Criterios de Bethesda modificados con: Inestabilidad de microsatélites o Pérdida de expresión inmunohistoquímica de las proteínas MMR. Portadores de mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. VARIABLES ANALIZADAS: Epidemiológicas y de filiación, clínico-patológicas, relativas a la historia familiar, relacionadas con el análisis molecular y genético. Relacionadas con el seguimiento o cribado y cirugías profilácticas: Fecha inicio y último contacto durante el seguimiento. Razón de fin de seguimiento. Colonoscopias de cribado: realizadas (fechas), indicadas (fechas), hallazgos (pólipos, cáncer), actuación según hallazgos e histología, lugar de realización de exploración de cribado. Cribado ginecológico: tipo, realizado (fechas), indicado (fechas), hallazgos (lesiones benignas, cáncer), actuación según hallazgos, lugar de realización de exploraciones del cribado ginecológico. Cribado de otros tipos de tumores (urológicos y gástrico): tipo, realizado (fechas), indicado (fechas), hallazgos y actuación. Cirugías profilácticas: tipo, fechas, edad en el momento de realización, hallazgos.

MÉTODO

Método (II) Seguimiento recomendado a los individuos de alto riesgo de CCHNP (diagnóstico clínico o genético): †En familias con criterios de Ámsterdam sin defecto MMR: colonoscopia anual desde los 45 años. Evaluación del cumplimiento del seguimiento recomendado y del impacto de estas medidas se efectuó mediante entrevista telefónica o presencial con una periodicidad anual desde el comienzo del seguimiento en cada individuo.

RESULTADOS

ADHERENCIA A LAS RECOMENDACIONES DE CRIBADO Resultados (I) ADHERENCIA A LAS RECOMENDACIONES DE CRIBADO

Seguimiento colonoscópico Tiempo medio de seguimiento = 27,57 ±10,9 meses (rango de 1 a 49,13 meses). Se indicó a 163 individuos. Número de colonoscopias realizadas durante el seguimiento: Al menos 1 colonoscopia: 125 individuos (77%). Ninguna colonoscopia: 36 individuos (22%). Desconocido: 2 casos (1%). 57,2% (99 individuos) cumplieron las recomendaciones pautadas. 16 individuos (10%) se hicieron más colonoscopias de las pautadas. En aproximadamente el 27% de los casos se observaron retrasos significativos (más de un año) en el cumplimiento del cribado. Factores que influyeron en la adherencia al cribado colonoscópico: Personas a riesgo sin cáncer se adhirieron mejor (67,1% vs. 48,2%, p = 0,016) que las que tenían un diagnóstico previo de cáncer. La edad de diagnóstico de cáncer en la familia < 40 (67,2% vs. 50%, p = 0,03) y >= 2 familiares 2º grado CCR (66,7% vs. 48,1%, p = 0,02) se asociaban a mejor cumplimiento del cribado. Edad, sexo, educación, empleo, geografía y estado mutacional no se relacionaron Véase póster P-91 En nuestro estudio se indicó el seguimiento colonoscópico a 163 individuos con síndrome de Lynch. De estos, 125 (77%) se realizaron, al menos, una colonoscopia de cribado; 37 individuos (23%) no se realizaron ninguna colonoscopia durante el seguimiento. El 57,2% de los casos (n = 99) siguieron las recomendaciones pautadas. Factores sociodemográficos  Ningún factor demográfico de los analizados se relacionó de forma estadísticamente significativa con una mayor adhesión al seguimiento. Véase la tabla 69. Antecedentes personales Analizando qué factores personales se relacionaban con un mayor cumplimiento de las pruebas de cribado colonoscópico, los individuos a riesgo que no habían sido diagnosticados de cáncer (67,1% vs 50% los casos índice y 41,2% los familiares con cáncer; P=0,044) y los no afectados en la primera visita a nuestra consulta (48,2% vs 67,1%; p=0,016), se adherían a las recomendaciones de forma significativa. Véase la tabla 70. Antecedentes familiares En cuanto a los antecedentes familiares que influían en el seguimiento adecuado de la colonoscopia de cribado, una edad menor a 40 años en el primer diagnóstico de cáncer en la familia (67,2% vs 50%; p=0,030) y tener ≥2 familiares de segundo grado afectos de cáncer de colon (66,7% vs 48,1%; p=0,02), se relacionaban de manera significativa con el seguimiento de las recomendaciones. Véase la tabla 71. Con las variables analizadas no se pudo desarrollar un modelo que predijera qué individuos cumplirían mejor las recomendaciones del cribado colonoscópico.

Seguimiento ginecológico Se indicó a 91 mujeres. Número de exploraciones ginecológicas (EG) y ecografías transvaginales (ETV) realizadas durante el seguimiento: Al menos en 1 ocasión: 78 mujeres (86%). 40 (44%) cumplieron estas recomendaciones a la frecuencia pautada. La media de exploraciones realizadas fue de 1,4 ± 1,07 (rango de 0 a 4). No se realizó aspirado endometrial: Excepto en 3 mujeres con alteraciones en otras exploraciones. Factores que influyeron en la adherencia al cribado ginecológico: Las mujeres a riesgo sin cáncer diagnosticado previamente se adherían más adecuadamente al seguimiento (58,3%, vs 52,5% vs 30,8%; p=0,028). Mayor cumplimiento si ≥2 familiares de primer grado afectos de cáncer de endometrio (80% vs 56,3 y 35,4%; p=0,009). El nivel socioeconómico, educacional, laboral y el estado mutacional no influyeron en el cumplimiento. Véase póster P-93 De las 91 mujeres con seguimiento ginecológico, 78 (85,71%) se realizaron, al menos en una ocasión, la exploración ginecológica y la ecografía transvaginal recomendadas. De ellas, 52 mujeres (75,3%) se realizaron las pruebas de cribado en su hospital de referencia, frente a 17 mujeres (24,7%) que acudieron a centros privados. Pese a que se realizaron recomendaciones (verbales y por escrito) de realización de aspirado endometrial, en ningún caso se realizó esta prueba salvo que se detectara alguna anomalía, que fue el caso de tres mujeres (3,3%). De las 79 mujeres que se realizaron en, al menos una ocasión, las pruebas de cribado ginecológico de CCHNP (exploración ginecológico y ecografía transvaginal), 48 mujeres se las realizaron sólo una vez desde el inicio del seguimiento, 20 mujeres dos veces, una mujer en tres ocasiones, y 9 mujeres en cuatro. La media de exploraciones de cribado ginecológico realizadas en las mujeres incluidas fue de 1,4 ± 1,07 (rango de 0 a 4 exploraciones). Datos sociodemográficos Ninguno de los datos sociodemográficos analizados se relacionó de forma estadísticamente significativa con la adherencia a las pruebas de cribado ginecológico. Véase la tabla 82 Antecedentes personales Al analizar cuáles de los antecedentes personales se asociaban con un mayor cumplimiento de las pruebas de cribado ginecológico recomendadas, se observó que sólo los individuos que no eran casos índice (53,8% vs 30,8%; p=0,028), y los que eran familiares con un cáncer diagnosticado (58,3%, vs 52,5% vs 30,8%; p=0,028), se adherían de forma adecuada al seguimiento establecido. Véase a tabla 83. Antecedentes familiares En cuanto a los antecedentes familiares relacionados con un seguimiento adecuado de las pruebas de cribado ginecológico aconsejadas, sólo tener ≥2 familiares de primer grado afectos de cáncer de endometrio, se asoció con una adhesión adecuada (80% vs 56,3 y 35,4%; p=0,009). Véase la tabla 84.

Cribado de cánceres gástricos y de vías urinarias Indicación de cribado: A 31 individuos, gastroscopias. En 16 casos, pruebas de cribado urológico (ecografía urológica y citologías de orina). En 4 casos, gastroscopias y cribado urológico. Cumplimiento de las recomendaciones: Sólo 3 individuos (10%) cumplieron las de gastroscopias a la frecuencia pautada. 6 individuos (38%) cumplieron las recomendaciones de seguimiento urológico. En la serie analizada, del total de 177 individuos con indicación de algún tipo de cribado, se recomendó, a partir de los 35 años, la realización de cribado urológico (ecografía urológica y citologías de orina) y de cáncer gástrico (gastroscopia) en 43 casos (24%). Todos estos individuos tenían antecedentes familiares de cáncer gástrico y/o de vías urinarias (pelvis renal y/o uréter). De ellos, en 31 casos (72%) se indicó la realización de gastroscopias de cribado; y en 16 casos, de pruebas de cribado urológico (36%). En 4 casos se indicó la realización de cribado urológico y gastroscopias. De los 31 individuos incluidos en el cribado de cáncer de estómago, sólo 3 (10%) cumplieron las recomendaciones a la frecuencia pautada. Uno se realizó una gastroscopia no pautada. Diecisiete (55%) fallaron en realizarse una gastroscopia de las que se les indicó. En los 13 individuos que se recomendó la realización de dos gastroscopias, 10 (77%) no se realizaron ninguna. De los 177 individuos con diagnóstico clínico definitivo y/o genético de cáncer de colon hereditario no polipósico, a 16 (9%) se les indicó la realización de cribado de tumores de vías urinarias por ecografía urológica y citologías de orina cada dos años desde los 35 años. De los 16 individuos a los que se les recomendó cribado de tumores urológicos, 10 (63%) no se realizaron ninguna exploración urológica; 6 individuos (38%) se hicieron una vez las exploraciones pautadas; y 1 (6%), se hizo 2 veces las exploraciones de cribado urológico. Todos los individuos que siguieron alguna de las recomendaciones de cribado de los tumores urológicos se realizaron las exploraciones en su hospital de referencia.

IMPACTO DE LAS RECOMENDACIONES DE CRIBADO Resultados (II) IMPACTO DE LAS RECOMENDACIONES DE CRIBADO

Impacto del cribado colonoscópico Detección de adenomas cólicos: 33 individuos (de 125 que realizaron, al menos, una colonoscopia de cribado) (26%). Promedio de adenomas detectados por individuo: 4,6 (rango: 1-32 adenomas). Promedio de adenomas detectados por colonoscopia en los individuos afectados: 2,3 (rango: 1-8 adenomas). El número de colonoscopias con pólipos no difirió en mujeres y hombres. El número de pólipos extirpados por colonoscopia y el número de pólipos totales extirpados durante el periodo de seguimiento fue significativamente mayor en hombres que en mujeres (p = 0,005; p = 0,05 bilateral, respectivamente). De los 125 individuos que se realizaron al menos una colonoscopia durante el periodo de seguimiento del cribado colonoscópico, a 33 individuos (26%) se les detectó, como mínimo, un adenoma colónico. El promedio del total de pólipos adenomatosos detectados entre los individuos con adenomas en las colonoscopias de cribado fue de 4,6 (rango de 1 a 32). El promedio de pólipos adenomatosos detectados en cada endoscopia digestiva baja entre los individuos con adenomas fue de 2,3. La mediana de adenomas colónicos detectados por cada colonoscopia en cada individuo con pólipos fue de 2 (rango de 1 a 8 adenomas). El número de pólipos extirpados por colonoscopia y el número de pólipos totales extirpados durante el periodo de seguimiento fue significativamente mayor en hombres que en mujeres (p = 0,005; p = 0,05 bilateral, respectivamente). De los 125 individuos con indicación de cribado colonoscópico que se realizaron alguna colonoscopia durante el periodo de seguimiento, 5 (4%) fueron diagnosticados de cáncer colorrectal; uno de ellos tenía dos tumores sincrónicos. Cuatro de los CCR se diagnosticaron por la endoscopia del cribado, sin que los pacientes hubieran consultado previamente por alguna sintomatología relacionada con el cáncer; mientras que una de las pacientes se le realizó la colonoscopia por molestias abdominales y cambio en el ritmo intestinal. Los 4 individuos diagnosticados por el cribado habían cumplido adecuadamente las recomendaciones a la frecuencia pautada. En el caso en el que se detectaron dos tumores sincrónicos, se trataba de la primera colonoscopia de cribado que la paciente se realizó; en otro caso, el paciente ya se había realizado una colonoscopia previa de cribado (con un periodo de intervalo de un año) que resultó limpia (sin pólipos ni cáncer); el otro paciente ya se había realizado previamente dos colonoscopias de cribado limpias (con un intervalo de un año entre ellas); mientras que la cuarta paciente se había realizado previamente 3 colonoscopias limpias (intervalo desde la última colonoscopia había sido de 14 meses). Por el contrario, la mujer que se diagnosticó con síntomas, no se había realizado previamente ninguna de las 3 colonoscopias que se le pautaron.

Impacto del cribado colonoscópico Diagnóstico de cáncer colorrectal (CCR): 5 (4%) nuevos diagnósticos de CCR durante el seguimiento . Un paciente se diagnosticó de dos CCR sincrónicos. De los 125 individuos que se realizaron al menos una colonoscopia durante el periodo de seguimiento del cribado colonoscópico, a 33 individuos (26%) se les detectó, como mínimo, un adenoma colónico. El promedio del total de pólipos adenomatosos detectados entre los individuos con adenomas en las colonoscopias de cribado fue de 4,6 (rango de 1 a 32). El promedio de pólipos adenomatosos detectados en cada endoscopia digestiva baja entre los individuos con adenomas fue de 2,3. La mediana de adenomas colónicos detectados por cada colonoscopia en cada individuo con pólipos fue de 2 (rango de 1 a 8 adenomas). El número de pólipos extirpados por colonoscopia y el número de pólipos totales extirpados durante el periodo de seguimiento fue significativamente mayor en hombres que en mujeres (p = 0,005; p = 0,05 bilateral, respectivamente). De los 125 individuos con indicación de cribado colonoscópico que se realizaron alguna colonoscopia durante el periodo de seguimiento, 5 (4%) fueron diagnosticados de cáncer colorrectal; uno de ellos tenía dos tumores sincrónicos. Cuatro de los CCR se diagnosticaron por la endoscopia del cribado, sin que los pacientes hubieran consultado previamente por alguna sintomatología relacionada con el cáncer; mientras que una de las pacientes se le realizó la colonoscopia por molestias abdominales y cambio en el ritmo intestinal. Los 4 individuos diagnosticados por el cribado habían cumplido adecuadamente las recomendaciones a la frecuencia pautada. En el caso en el que se detectaron dos tumores sincrónicos, se trataba de la primera colonoscopia de cribado que la paciente se realizó; en otro caso, el paciente ya se había realizado una colonoscopia previa de cribado (con un periodo de intervalo de un año) que resultó limpia (sin pólipos ni cáncer); el otro paciente ya se había realizado previamente dos colonoscopias de cribado limpias (con un intervalo de un año entre ellas); mientras que la cuarta paciente se había realizado previamente 3 colonoscopias limpias (intervalo desde la última colonoscopia había sido de 14 meses). Por el contrario, la mujer que se diagnosticó con síntomas, no se había realizado previamente ninguna de las 3 colonoscopias que se le pautaron.

Impacto de otros tipos de cribado Detección de cáncer de endometrio: 3 (3%) nuevos diagnósticos de cáncer de endometrio (de las 91 mujeres que se realizaron seguimiento ginecológico) Véase póster P-92 De las 91 mujeres que se realizaron alguna vez las exploraciones recomendadas del cribado ginecológico de CCHNP, 3 (3%) se diagnosticaron de cáncer de endometrio. En dos casos se sospechó el diagnóstico de cáncer de endometrio con la primera exploración ginecológica incluyendo ecografía transvaginal, y se confirmó con la realización de un aspirado endometrial. En otro caso hubo sospecha clínica de malignidad, pero el aspirado resultó normal y el diagnóstico no llegó a confirmarse. El tercer caso diagnosticado de cáncer de endometrio se detectó por una histerectomía y salpigo-ooforectomía profiláctica, en una mujer recién diagnosticada de dos CCR sincrónicos por una colonoscopia de cribado. La mujer de 44 años decidió realizarse, en la misma intervención, una colectomía subtotal para el tratamiento de los CCR y una histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica, lo que llevó al diagnóstico del cáncer de endometrio en un estadio precoz (estadio IA). Las características de las mujeres diagnosticadas de cáncer de endometrio durante el cribado ginecológico y con la realización de histerectomía profiláctica se describen en la tabla 108. Durante el periodo de seguimiento del cribado hubo un diagnóstico de cáncer de pelvis renal. Fue un hallazgo incidental en una tomografía axial computerizada (TAC) que se hizo en una revisión de su tumor previo (cáncer de endometrio estadio IVA). Se trataba de una mujer de 51 años, con fuerte carga familiar de cáncer (criterios de Ámsterdam II), en la que se identificó una gran delección (exones 6 al 10) del gen MSH2 por la técnica de MLPA. Detección de otras lesiones: Pólipos gástricos hiperplásicos en un paciente. 1 diagnóstico de carcinoma urotelial de pelvis renal de manera incidental en TAC .

Impacto de las cirugías profilácticas Durante el periodo de seguimiento solo se realizó una colectomía y una histerectomía y salpingo-ooforectomía profilácticas, ambos procedimientos, en la misma paciente y en una misma intervención. Se trataba de una mujer de 44 años con una fuerte carga familiar (criterios de Ámsterdam II) que acudió a la Unidad de Consejo Genético remitida desde el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de San Juan de Alicante. Su madre había fallecido de un cáncer de endometrio a los 45 años y su hermana se diagnosticó de un tumor cerebral y de un cáncer de colon a los 41 años. Tras recibir el asesoramiento adecuado y previa firma del consentimiento informado, se inició el estudio genético en su hermana (que se seleccionó inicialmente como caso índice de la familia). A la espera de los resultados de los estudios moleculares, se recomendó la realización de las pruebas de cribado de cáncer colorrectal y ginecológico. La consultante nunca se había realizado previamente ninguna exploración de cribado. En la primera colonoscopia de cribado que se practicó se detectaron dos CCR sincrónicos, por lo que se programó para cirugía. Tras el asesoramiento oportuno por un equipo multidisciplinar (médico y psicólogo de la Unidad Consejo Genético y gastroenterólogos, ginecólogos y cirujanos de su hospital de referencia), la paciente decidió realizarse una colectomía subtotal y una histerectomía y salpingo-ooforectomía. La mujer fue finalmente diagnosticada de dos CCR sincrónicos, pT1 N0 M0 y pT2 N0 M0, ambos con histologías sugestivas de inestabilidad de microsatélites, con predominio mucinoso e infiltración por linfocitos peritumorales.

Tras las exploraciones de cribado… Durante el periodo de seguimiento solo se realizó una colectomía y una histerectomía y salpingo-ooforectomía profilácticas, ambos procedimientos, en la misma paciente y en una misma intervención. Se trataba de una mujer de 44 años con una fuerte carga familiar (criterios de Ámsterdam II) que acudió a la Unidad de Consejo Genético remitida desde el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de San Juan de Alicante. Su madre había fallecido de un cáncer de endometrio a los 45 años y su hermana se diagnosticó de un tumor cerebral y de un cáncer de colon a los 41 años. Tras recibir el asesoramiento adecuado y previa firma del consentimiento informado, se inició el estudio genético en su hermana (que se seleccionó inicialmente como caso índice de la familia). A la espera de los resultados de los estudios moleculares, se recomendó la realización de las pruebas de cribado de cáncer colorrectal y ginecológico. La consultante nunca se había realizado previamente ninguna exploración de cribado. En la primera colonoscopia de cribado que se practicó se detectaron dos CCR sincrónicos, por lo que se programó para cirugía. Tras el asesoramiento oportuno por un equipo multidisciplinar (médico y psicólogo de la Unidad Consejo Genético y gastroenterólogos, ginecólogos y cirujanos de su hospital de referencia), la paciente decidió realizarse una colectomía subtotal y una histerectomía y salpingo-ooforectomía. La mujer fue finalmente diagnosticada de dos CCR sincrónicos, pT1 N0 M0 y pT2 N0 M0, ambos con histologías sugestivas de inestabilidad de microsatélites, con predominio mucinoso e infiltración por linfocitos peritumorales.

DISCUSIÓN

Adherencia a las recomendaciones de seguimiento Cribado colonoscópico: Cumplimiento del seguimiento colonoscópico: 60,1% ((Arrigioni A. Eur J Gastro Hepatol 2005) Seguimiento 48 ± 32 meses de 199 individuos de 22 familias con CCHNP. Cumplimiento del seguimiento con colonoscopias cada 3 años: 72% (Bleiker E. Gastroenterology 2005) Estudio de 178 individuos con alto riesgo de CCR (27 familias con criterios de Ámsterdam I y 43 con agregación CCR). Mayor cumplimiento: jóvenes, nivel educativo más elevado. Peor adherencia en personas desempleadas y portadores de mutación. (Hadley DW. JCO 2004) Seguimiento de 17 portadores de mutación y 39 individuos sin mutación. Colonoscopias a los 6 y 12 meses del asesoramiento genético. Menor adherencia al seguimiento de los portadores de mutación (Odds ratio: 7,5; p = 0,02). Mejor adherencia los portadores de mutación (OR: 12; p <0,001). (Hughes C. Arch Intern Med 2004) 98 individuos de familias con CCHNP. Seguimiento durante 12 meses. Cribado ginecológico: 32 mujeres portadoras de mutación o con criterios clínicos de CCHNP. 25 mujeres se realizaron las exploraciones de cribado de cáncer de endometrio. Seguimiento con ecografía transvaginal, 20 mujeres expresaron la preferencia de ecografía transvaginal frente a histeroscopia o biopsia endometrial. El nivel de dolor o malestar fue el principal factor en su elección. (Elmasry K. Fam Cancer 2009) En un estudio que incluyó a 178 individuos con alto riesgo de CCR (27 criterios de Ámsterdam I; 43 pertenecientes a familias con CCR) que recibieron asesoramiento para la realización de colonoscopias periódicas, se encontró que el 72% cumplieron las recomendaciones pautadas170. Los cumplidores fueron significativamente más jóvenes que los no cumplidores y hubo una tendencia no significativa a que también fueran más cumplidores los que tenían un nivel educativo más alto y los portadores de mutación. Se adhirieron a las recomendaciones más individuos sin mutación que portadores de mutación (87% v 65%).El estado mutacional se asoció a menor adherencia a las recomendaciones del cribado (odds ratio [OR]: 7,5; p = 0,02). Por el contrario, Hughes C y su grupo174 publicaron un estudio prospectivo que incluyó 98 individuos a riesgo de familias con CCHNP, evaluó la adherencia a las recomendaciones del cribado colonoscópico. En este estudio, los portadores de mutación se realizaron más colonoscopias que los individuos que no se hicieron estudio genético o cuyo resultado fue negativo (OR: 12, IC 95%, 3,42-42,96; p < 0,001). No hubo diferencias en el uso de la colonoscopia entre los no portadores y los que no tenían el estudio genético hecho (OR 0,60, IC 95%, 0,28-1,29; p = 0,19). About 20 of 24 patients who expressed a preference indicated that transvaginal ultrasound would be their method of choice if all were equally effective in detecting pathology, and all of these stated that the level of pain or discomfort was the main factor in their decision. En cuanto a la adherencia a las recomendaciones de cribado para cáncer de colon herediatario no polipósico:   El cumplimiento de las recomendaciones de cribado colonoscópico y ginecológico es del 57,2% y 44%, respectivamente. La recomendación de aspirado endometrial para el cribado de cáncer de endometrio casi no se realiza (3/91). La adherencia a las recomendaciones de cribado de cáncer de estómago y de tumores de vías urinarias es muy baja (10% y 38%, respectivamente). Los familiares a riesgo cumplen mejor las recomendaciones de cribado colonoscópico que los individuos que han tenido cáncer previamente. La edad menor a 40 años del primer diagnóstico de cáncer en la familia y tener dos o más familiares de segundo grado afectos de cáncer colorrectal también se relacionaron con el cumplimiento de las recomendaciones de cribado colonoscópico. El número de familiares con cáncer de endometrio aumenta la probabilidad de adherirse a las recomendaciones del cribado ginecológico con exploración ginecológica y ecografía transvaginal. La identificación de una mutación germinal no influye en el cumplimiento del cribado colonoscópico ni ginecológico para el cáncer de colon hereditario no polipósico.

Impacto de las recomendaciones de cribado Cribado colonoscópico: 420 individuos sanos portadores mutación relacionada con CCHNP. Seguimiento desde marzo 1982 hasta mayo 2005 (mediana: 6,7 años/paciente). Colonoscopias cada 2-3 años. Riesgo acumulado de adenoma a los 60 años: 68% (IC 95%, 50-80%) en hombres versus 48% (IC 95%, 29-62%) en mujeres. Adenomas localizados en colon proximal y hasta flexura esplénica. Riesgo acumulado de cáncer en el intervalo 2-3 años: 35% ( IC 95%, 16-49%) en hombres y 22% (IC 95%, 7-34%) en mujeres. Mecklin. Gastroenterology 2007. Cribado ginecológico: 175 portadoras de mutación Seguimiento: Ecografía transvaginal (ETV) + aspirado endometrial Cada 2-3 años Hallazgos: 5 atipias complejas 11 cánceres de endometrio (2 de intervalo) 6 cánceres detectados por aspirado y no por ETV Renkonen-Sinisalo L. Int J Cancer 2007. Mutation carriers in Lynch syndrome families have a high risk for developing colorectal cancer during their lifetime. This study was designed to assess the cumulative risk for the development of colorectal adenoma or carcinoma in prospective colonoscopic surveillance. Methods: Data from the Finnish Hereditary Colorectal Cancer Registry electronic database on 420 Lynch syndrome mutation carriers without previous colorectal tumors were reviewed. Between March 1982 and May 2005 the mutation carriers underwent a total of 1252 colonoscopies. The total follow-up time was 3150 years (mean, 6.7 y/patient). Results: The cumulative risk of adenoma by age 60 was estimated as 68% (95% confidence interval [CI], 50%–80%) in men and 48% (95% CI, 29%–62%) in women. The estimated cumulative risk up to age 60 years for the development of cancer found as a result of surveillance at an interval of 2–3 years was 35% (95% CI, 16%–49%) in men and 22% (95% CI, 7%–34%) in women. Half of the adenomas were located proximal to the splenic flexure. Extracolonic cancer was diagnosed in 73 patients (18%). Conclusions: Adenoma would appear to be the most important lesion preceding cancer formation in Lynch syndrome and removal of adenomas decreases the risk for colorectal cancer (CRC). The Finnish surveillance protocol of colonoscopies at 2- to 3-year intervals facilitates patient adherence but includes an essential risk for CRC up to 60 years of age, but without CRC-related mortality when the surveillance instructions are followed. British and Dutch investigators evaluated the outcome of surveillance of 269 women from families suspected of having Lynch syndrome.47,48 The surveillance programme consisted of ultrasound every 1–2 years. It did not lead to the detection of premalignant lesions or endometrial cancer. However, two women presented with symptoms at 6 and 24 months after a normal ultrasound and were diagnosed with endometrial cancer. Both tumours were in an early stage (Figo I). In another study from the Netherlands, 41 women from families with Lynch syndrome underwent surveillance by transvaginal ultrasound (TVU) followed by aspiration biopsy in suspected cases. After a mean follow-up of 5 years, premalignant lesions—that is, complex atypia—were detected in three patients. There was one interval cancer diagnosed 8 months after a normal ultrasound. This tumour was at an early stage. A recent study of 175 subjects from Finland reported the results of surveillance by TVU and aspiration biopsy.49 Complex atypia was found in 5 patients, endometrial cancer was found in 11, and there were 2 interval cancers. Out of the 11 screen-detected cancers, 6 cancers were identified only by aspiration biopsy and not by TVU. Otro estudio finlandés con 175 individuos que se siguieron con ecografía transvaginal y aspirado endrometrial, encontró lesiones premalignas en 5 mujeres, y cáncer de endometrio en 11 (3 de estos fueron de intervalo y 6 se diagnosticaron por el aspirado aunque la ecografía fue normal) (58). Las guías sitúan la edad de comienzo del cribado en las mujeres pertenecientes a familias con síndrome de Lynch en los 30-35 años (28, 29). RECOMENDACIÓN: En las mujeres de familias con sospecha de síndrome de Lynch la realización de ecografía transvaginal y aspirado endometrial permite detectar lesiones premalignas y cáncer de endometrio en etapas tempranas (NE III). Se recomienda comenzar el cribado de cáncer de endometrio en las mujeres de familias con síndrome de Lynch a partir de los 30 años, con una periodicidad anual (grado C). Renkonen-Sinisalo L, Butzow R, Leminen A, Lehtovirta P, Mecklin JP, Jarvinen HJ. Surveillance for endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer síndrome. Int J Cancer 2007;120(4):821-824. The estimated lifetime risk for endometrial carcinoma (EC) in hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC) is 32-60%, thus supporting surveillance. The survival rate of EC patients is, however, favourable questioning the need for surveillance. Yet, the effectiveness of gynecological surveillance remains to be shown. The 2 previously published studies were based on transvaginal ultrasound (TVUS) alone. Intrauterine biopsy has not been tested in surveillance for EC in HNPCC families. The effect of gynecological surveillance was evaluated among 175 Finnish mutation carriers. During 759 person years at risk, there were 503 surveillance visits including TVUS and intrauterine biopsy of endometrium at 94% and 74% of the visits, respectively. EC occurred in 14 cases, 11 of which were diagnosed by surveillance, 8 by intrauterine biopsies. TVUS indicated only 4 EC patients but missed 6 other cases. Intrauterine sampling detected 14 additional cases of potentially premalignant hyperplasia. The stage distribution and survival tended to be more favorable in the 14 EC cases of the surveilled group (no deaths) than in the group of 83 symptomatic mutation carriers of whom 6 died of EC, but with no statistical significance. Four cases of ovarian cancer occurred but none was detected by surveillance in TVUS examinations. In conclusion, EC surveillance in HNPCC seems more effective with endometrial biopsies than with TVUS alone. A definite improvement in survival remains to be shown. The detection of early cancer stages and premalignant lesions offers the opportunity to avoid extensive adjuvant treatment. El cribado colonoscópico es eficaz para diagnosticar adenomas (33 de 125 individuos) y cáncer colorrectal (5 de 125 individuos).   La primera exploración de cribado ginecológico detecta un número significativo de cánceres de endometrio (2 de 91 mujeres). La histerectomía profiláctica permite detectar tumores de endometrio en estadios precoces en mujeres con cáncer de colon hereditario no polipósico (1 cáncer de endometrio estadio IA en una única histerectomía profiláctica realizada). La colectomía profiláctica raramente se practica en individuos sanos (1/104 individuos).

Cirugías profilácticas en CCHNP Colectomía subtotal es una opción, pero eficacia no demostrada. Histerectomía y salpingooforectomía profilácticas reducen el riesgo de cáncer de endometrio y ovario en mujeres con CCHNP (NE IIb/grado B). Cohortes retrospectivo. 315 mujeres. Seguimiento 10 años Cirugía profiláctica: No cáncer de ovario ni de endometrio Si no cirugía: 33% cáncer de endometrio. 5,5% cáncer de ovario. En un estudio de una cohorte retrospectiva de 315 mujeres portadoras de mutación, a 61 de las cuales, se les había realizado cirugía profiláctica y hizo un seguimiento de unos 10 años (61). No hubo cáncer de endometrio ni de ovario en las mujeres a las que se les había realizado cirugía profiláctica, mientras que el 33% de las mujeres no operadas desarrollaron cáncer de endometrio y el 5,5% cáncer de ovario. RECOMENDACIÓN: Histerectomía y salpingo-ooforectomía profilácticas pueden ser una opción para reducir el riesgo de cáncer de útero y ovario en las mujeres con síndrome de Lynch (NE IIb/grado B). Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med 2006;354(3):261-269. Schmeler KM et al. NEJM 2006;354:261

CONCLUSIONES

CONCLUSIONES (I) En cuanto a la adherencia a las recomendaciones de cribado para cáncer de colon herediatario no polipósico: El cumplimiento de las recomendaciones de cribado colonoscópico y ginecológico es del 57,2% y 44%, respectivamente. La recomendación de aspirado endometrial para el cribado de cáncer de endometrio casi no se realiza (3/91). La adherencia a las recomendaciones de cribado de cáncer de estómago y de tumores de vías urinarias es muy baja. El análisis del impacto de las medidas de cribado de cáncer de colon hereditario no polipósico muestra que: El cribado colonoscópico es eficaz para diagnosticar adenomas (33 de 125 individuos) y cáncer colorrectal (5 de 125 individuos). La primera exploración de cribado ginecológico detecta un número significativo de cánceres de endometrio (2 de 91 mujeres). La histerectomía profiláctica permite detectar tumores de endometrio en estadios precoces en mujeres con cáncer de colon hereditario no polipósico (1 cáncer de endometrio estadio IA en una única histerectomía profiláctica realizada). La colectomía profiláctica raramente se practica en individuos sanos.

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