Insuficiencia Hepática Aguda Grave DEFINICIÓN Deterioro agudo (< 26 semanas) y grave de la función hepática en un hígado previamente sano. Se caracteriza por: Ictericia Alteración de la fx hepática (TP<40%, INR  1.5) Encefalopatía Elevada mortalidad espontánea (10-90%) Potencialmente reversible

Fulminante días Fulminante días Fulminante días Hiperaguda días Subfulminante dies Subfulminante días Subfulminante días Aguda días Inicio tardío días Subaguda días Insuficiencia Hepática Aguda Grave CLASIFICACIÓN Trei 1970 Bernuau 1986 Gimson 1986 O’Grady 1993

VHB28.1% Otras Desconocida 13.5% 32.6% VHA (1.9%) VHC (1.9%) VHB+VHD (4.1%) Anti-TBC (4.9%) Amanita (3.7%) Autoinmune (4.9%) Paracetamol (2.2%) Isquémica (2.2%) IHAG EN ESPAÑA (n=267). ETIOLOGÍA

CAUSAS DE IHAG EN USA, UK Y ESPAÑA Paracetamol Viral Miscel á nea U.K. (n=1108) U.S.A. (n=295) Espa ñ a (n=267)

Larrea tridentatata (Chaparral) Ma Huang CAUSAS DE LA IHAG ‘CRIPTOGENÉTICA’ ? ? ? ?

Paracetamol e IHAG Criptogen é tica Aductos de paracetamol en IHAG Niños Adultos Características de los pacientes A: ALF & APAP overdose B: ALF due to other causes C: APAP overdose but not ALF D: Crytogenic ALF and adducts + E: Cryptogenic ALF and adducts - James, Pediatrics 2006 Davern, Gastroenterology 2006

Autoinmunidad e IHAG Criptogen é tica Autoanticuerpos en IHAG IgM en IHAG Score de Autoinmunidad en IHAG Bernal, J Hepatol 2007

IHAG EN ESPAÑA CARACTERISTICAS AL INGRESO Centros participantes: 15 (población atendida 21.6 millones) N ú mero de casos: 267 (varones 44%) Edad media: a ñ os (el 57% < 40 años) Curso: –63 % fulminante, 32 % subfulminante –43 % hiperagudo, 40% agudo, 17 % subagudo Grado de encefalopatia: 0 (7.5 %), I (39.3 %), II (25.5 %), III (16.5 %), IV (10.9 %) Liver Transplantation, 2007

Enfoque Diagnóstico en la IHAG 1.Cumplimiento de los criterios diagnósticos 2.Descartar hepatopatía crónica previa 3.Descartar otras causes de icterícia + coagulopatía + disminución del nivel de conciencia + alteraciones del perfil hepático 4.Descartar ingestión de sedantes

Por qué es tan importante enviar al paciente a un centro de trasplante hepático? Existen medios para establecer el diagnóstico etiológico Permite la aplicación de tratamientos específicos dirigidos al hígado Permite evaluar e iniciar un posible TOH Benhamou: En la IHAG, el hígado falla antes de que aparezca la encefalopatía. Wendon: Debe considerarse la encefalopatía como un síntoma tardío de la IHAG.

ANICTERICA CURSO CLINICO COMÚN FULMINANTE GRAVE SIN ENCEFALOPATIA LESION HEPÁTICA AGUDA

Edad 40 años Fiebre (>38º) durante las últimas 24h Sangrado cutáneo o mucoso Dolor abdominal persistente Presencia de ascitis clínica Ingestión reciente de paracetamol (aún a dosis terapéu- ticas, en especial en alcohólicos o desnutridos) Bilirrubina sérica > 9 mg/dL CUANDO SE DEBE ENVIAR A UN PACIENTE CON HEPATITIS E INDICE DE PROTROMBINA < 50% A UN CENTRO DE TRASPLANTE? Bernuau et al, Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 1999

Presencia de anemia o leucopenia Creatinina sérica > 1.2 mg/dL Embarazo o parto reciente Anestesia general en las 4 semanas previas Presencia de otros fracasos orgánicos Infección por VIH Tratamientos de reciente instauración (fármacos antiTBC, anti-depresivos, antiepilépticos, AINES, inmunosupresores) Cualquier alteración neurológica CUANDO SE DEBE ENVIAR A UN PACIENTE CON HEPATITIS E INDICE DE PROTROMBINA < 50% A UN CENTRO DE TRASPLANTE? Bernuau et al, Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 1999

Evitar cofactores potencialmente peligrosos en el fallo hepático STOP FÁRMACOS !!!! Ejemplos: Paracetamol terapéutico en hepatitis vírica Fármacos con potencial neurotoxicidad/sedación Terlipresina en el síndrome hepatorenal Nefrotóxicos, etc Evitar otras situaciones patológicas Ejemplos: hiponatremia, des o hiperhidratación, hiperglicemia, etc.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA IHAG Insuficiencia renal aguda Insuficiencia circulatoria Alteraciones metabólicas Coagulopatía SIRS / Sepsis (bacteriana y/o fúngica) Hipertensión intracraneana COMPLICACIONESEXTRAHEPÁTICAS

Insuficiencia Renal en la IHAG Causas pre-renales: Hipovolemia o isquemia Activación neurohumoral Vasoconstricción renal Síndrome Hepatorenal Necrosis Tubular Aguda Efecto tóxico Atención: valores normales/bajos de urea o BUN NO excluyen la insuficiencia renal por alteración hepática de la síntesis de urea. Fallo hepático

Fracaso circulatorio: Circulación hiperdinámica por vasodilatación Etiología multifactorial : ON? Insuficiencia suprarenal? Tratamiento: fármacos vasoactivos, NAC? Alteraciones metabólicas: Control estricto de la glucemia (no sueros hipotónicos) Nutrir al paciente Corregir sodio, fosfato, magnesio, potasio Coagulopatía: La corrección de las anomalías debe RESTRINGIRSE a pacientes con hemorragia masiva o maniobras invasivas. Evitar tratamientos innecesarios (riesgo de hipervolemia, CID o errores en la decisión del trasplante)

Intravenous NAC Improves Spontaneous Survival in Early Stage Non-Acetaminophen ALF AASLD Supervivencia Espontánea (sin trasplante) Supervivencia Global Serie Global n=173 Serie Global n=173 EH I-II n=114 EH III-IV n=59 70%66% 40%27%52%30%9%22% p=0.02 NS % Lee, AASLD 2007 Controles NAC

SIRS / SEPSIS EN LA IHAG SIRS ± infección mal pronóstico (Rolando, Vaquero). Se relaciona con la inmunoparesia (por desequilibrio de citoquinas pro y anti-inflamatorias). Los microorganismos responsables suelen ser: de 0 a 4 días: Gram positivos 1ª semana: Gram negativos > 2ª semana: Hongos Estrategias de prevención: 1º: Buscar la colonización por patógenos resistentes 2º: Revisar todos los cultivos previos 3º: Iniciar profilaxis antibiótica ± tratamiento específico

DESCONTAMINACIÓN INTESTINAL SELECTIVA Y IHAG Día 0Día 14 PROBABILIDAD DE INFECCIÓN DIS No DIS p= Salmeron, J Hepatol 1992

MONITORIZACIÓN DE LA PIC Monitor extradural Permite la medida directa de la PIC y la PPC. Recomendado en casos de EH grado III o IV y cuando el FSC (por US-Doppler) o la extracción cerebral de oxígeno (SvO 2 del bulbo de la yugular) presentan valores anómalos.

Complicaciones: Hemorragias en 10% de los casos (6/58). 5/6 con sensores subdurales o intraparenquimatosos. Sin sensor de PIC Con sensor de PIC Supervivencia post TOH Maniobras terapéuticas MONITORIZACIÓN DE LA PIC Eficacia y complicaciones Vaquero, Liver Transpl 2005

EDEMA CEREBRAL EN LA IHAG Presión osmóticaPresión hidrostática Permeabilidad Barrera HE NAC i.v.?? Evitar hiperglicemia, hiponatremia, fiebre hiponatremia, fiebre Reducir la amoniemia Terapia hiperosmolar Fenitoína?? Cabezal incorporado 30º Sedación / Analgesia Normotensión Hipotermia moderada Hiperventilación OBJETIVOS: PIC 95%

Efectos de la hipotermia moderada (32ºC) sobre la PIC en pacientes con hipertensión intracraneal no controlada Mecanismos de actuación de la hipotermia sobre la HI Vaquero, J Hepatol 2007 Jalan, Gastroenterology 2004

TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG Parar cualquier fármaco !!! N-acetilcisteína (sobredosis de paracetamol) Provocar el parto (esteatosis aguda del embarazo) Corticoides (hepatitis autoinmune) Antídotos en la intoxicación por Amanita Phalloides Aciclovir si se sospecha infección por herpes virus Lamivudina (o Adefovir) en la reactivación de una infección crónica por VHB (e incluso en la primoinfección) D-penicilamina en la enfermedad de Wilson

Conseguir la estabilidad hemodinámica en el shock (como causa de IHAG). QTA en caso de infiltración neoplásica masiva. TIPS precoz en el síndrome de Budd-Chiari agudo. TIPS Restauración del drenaje hepático TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LA IHAG

Ha modificado el pésimo pronóstico del síndrome Características especiales del trasplante urgente versus convencional: órganos subóptimos, ABO incompatibles CRITERIOS DE INDICACION Contraindicaciones para el trasplante Manejo del paciente en lista de espera urgente Características especiales del intraoperatorio Resultados del trasplante urgente IHAG Y TRASPLANTE HEPATICO URGENTE

hepatocelular 69% colestàsica 8% IHAG 9% retrasplante 10% miscelánea 4% Hospital Clínic Indicación del trasplante Trasplante Hepático

CRITERIOS DE TOH EN LA IHAG Criterios del King’s College (IHAG no por paracetamol): TP > 100 seg (INR > 6.5) independiente del grado de EH o 3 de los siguientes + EH: edad 40 años, por virus NANB o fármacos, intérvalo icterícia-EH >7d, INR>3.5, bil > 300mmol/l. Criterios de Clichy: Presencia de EH grave (III o IV) i: Edad <30 años y factor V <20% Edad >30 años y factor V <30% Criterios del Hospital Clínic de Barcelona: Grado III o IV de EH Subfulminantes o subagudas: ausencia de mejora evidente o progresión del cuadro con tratamiento convencional.

Discrepancias sobre utilidad de los diferentes criterios, la mayoría referidas a la IHAG por paracetamol “Refinamientos” más recientes: Lactato, fósforo sérico (igualmente en paracetamol) Valor universal de estos criterios? –Etiologías distintas –Diferente organización del trasplante urgente –Tiempos de espera muy distintos CRITERIOS DE TRASPLANTE HEPATICO URGENTE EN LA IHAG.II

CRITERIOS DE TRASPLANTE HEPATICO URGENTE EN LA IHAG POR A. PHALLOIDES naTasa de protrombina 106 umol/L al día 3 post ingesta (Ganzert et al, J Hepatol 2005) (Ganzert et al, J Hepatol 2005) n Intervalo ingesta-diarrea <8h, protrombina <10% (INR 6) al dia 4 post- ingesta. Superiores a KCH y Ganzert (Escudié, J Hepatol 2007) (Escudié, J Hepatol 2007)

TRASPLANTE HEPATICO EN LA IHAG. FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR SU APLICABILIDAD Edad del paciente Etiología de la IHAG Presencia de enfermedades concomitantes Desarrollo de complicaciones extrahepáticas (hipertensión endocraneana, sepsis incontrolable) –Antes del ingreso –Antes de poner al paciente en la lista urgente –Durante el tiempo de espera una vez ya en lista

(n=62) (n=67) Supervivencia (%) Sin indicación de trasplante No trasplantadosTrasplantados Con indicación de trasplante n=13 n=15 n=21 n=2 3 n=28 n=29 EVOLUCION DE LOS PACIENTES CON IHAG

267 enfermos con IHAG (17 centros, ) No criterios de TOF n=55 Criterios de TOF n=212 Muerte en lista n=11Contraindicadon=51Trasplantadosn=150 Vivos Sobrevida 47 86% 0 0% 4 8% % SUPERVIVENCIA EN LA IHAG SEGUN CRITERIOS DE TOF URGENTE

colestásicas hepatocelulares insuficiencia hepática aguda grave p = 0.03 p = 0.02 p = 0.03 Hospital Clínic Supervivencia comparativa de pacientes s/ indicación principal Trasplante Hepático

IHAG Y TRASPLANTE HEPATICO URGENTE ALTERNATIVAS AL TRASPLANTE CONVENCIONAL Trasplante auxiliar: más complejo, problemas técnicos, pero evita inmunosupresión de por vida Trasplante de donante vivo: rapidez en la evaluación del donante, problemas éticos, básicamente pediátrico, útil en países con largo tiempo de espera Sistemas de soporte hepático artificial o bioartificial Trasplante de hepatocitos

Pitfalls in the management of ALF (Clinical Critical Care, 2006) Delayed discussion with specialist liver centers Misdiagnosis of chronic liver disease of subacute liver failure (SAL) Inappropriate admInistration of dextrose Failure to appreciate tiredness and lethargy as being early stages of HE Patients may deteriorate rapidly, transport being hazardous Patients with SAL may have ascites and nodular liver on ultrasound Hyponatremia may contribute to cerebral edema This may lead to underestimate of the severity of the condition PITFALL CONSEQUENCE