Anticoagulante Lúpico: ¿Cuándo?¿Porqué? y ¿A quién? Álvaro Lorenzo Vizcaya MIR 3º año Servicio Hematología y Hemoterapia Hospital Universitario Lucus Augusti Os voy a hablar de AL, que es una de las pruebas más frecuentemente solicitadas en los laboratorios de coagulación. Quisimos analizar en qué situaciones se solicitan la determinación del AL, cómo se interpretan los resultados viendo si se confirma su positividad y la actitud que se toma ante su resultado. Además, AL es uno de los criterios de diagnóstico del SAF, de la cual también hemos analizado los casos que tenemos en nuestro centro para ver con qué enfermedades se asocian, las manifestaciones clínicas que presentan estos pacientes y las consecuencias pronósticas y de tratamiento.

Anticuerpos Antifosfolípidos (AAF) Anticuerpos (Ac) frente a fosfolípidos de membrana. Los AAF son unos Ac heterogéneos que van dirigidos frente a fosfolípidos y proteínas presentes en membranas celulares. Los más representativos son: el AL, los Ac anticardiolipina y los Ac antiB2glicoproteína.  el AL es el único de ellos que en estudios demostró de forma aislada riesgo trombótico.  Triple positivos: presentan un riesgo trombótico mayor que los que tienen algún AAF de forma aislada. Son inhibidores adquiridos de la coagulación, que en hasta un 50% de los pacientes pueden presentar un APTT alargado que no corrige con adición de plasma, y que si añadiésemos fosfolípidos, veríamos una corrección del APTT. Para detectar la presencia de AAF, utilizamos el test de veneno de víbora Russel (dRRV) para detección del AL y ELISA para los ACA y AcB2GPI. Asimismo, en algunas ocasiones podemos observar que hasta en el 5% en algunas series, individuos sanos presentaban positividad para AAF sin tener relevancia clínica. Y suelen positivizarse en relación con las situaciones agudas, por lo que es muy importante confirmar su presencia como mínimo en pruebas separadas al menos 12 semanas. de Groot P G , and Urbanus R T Blood 2012

Anticuerpos Antifosfolípidos (AAF) Anticuerpos (Ac) frente a fosfolípidos de membrana. Anticoagulante lúpico (AL), Ac anticardiolipina (ACA) y Ac antiβ2glicoproteina (AcB2GPI). AL  riesgo trombótico por sí mismo. Triple positivos  aumento riesgo trombótico. Los AAF son unos Ac heterogéneos que van dirigidos frente a fosfolípidos y proteínas presentes en membranas celulares. Los más representativos son: el AL, los Ac anticardiolipina y los Ac antiB2glicoproteína.  el AL es el único de ellos que en estudios demostró de forma aislada riesgo trombótico.  Triple positivos: presentan un riesgo trombótico mayor que los que tienen algún AAF de forma aislada. Son inhibidores adquiridos de la coagulación, que en hasta un 50% de los pacientes pueden presentar un APTT alargado que no corrige con adición de plasma, y que si añadiésemos fosfolípidos, veríamos una corrección del APTT. Para detectar la presencia de AAF, utilizamos el test de veneno de víbora Russel (dRRV) para detección del AL y ELISA para los ACA y AcB2GPI. Asimismo, en algunas ocasiones podemos observar que hasta en el 5% en algunas series, individuos sanos presentaban positividad para AAF sin tener relevancia clínica. Y suelen positivizarse en relación con las situaciones agudas, por lo que es muy importante confirmar su presencia como mínimo en pruebas separadas al menos 12 semanas. Pengo V et al. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study.Blood 2011

Anticuerpos Antifosfolípidos (AAF) Anticuerpos (Ac) frente a fosfolípidos de membrana. Anticoagulante lúpico (AL), Ac anticardiolipina (ACA) y Ac antiβ2glicoproteina (AcB2GPI). AL  riesgo trombótico por sí mismo. Triple positivos  aumento riesgo trombótico. Inhibidores adquiridos de la coagulación. APTT alargado. dRVVT (test de veneno de víbora Russel diluído). ELISA (ACA y AcB2GPI) Los AAF son unos Ac heterogéneos que van dirigidos frente a fosfolípidos y proteínas presentes en membranas celulares. Los más representativos son: el AL, los Ac anticardiolipina y los Ac antiB2glicoproteína.  el AL es el único de ellos que en estudios demostró de forma aislada riesgo trombótico.  Triple positivos: presentan un riesgo trombótico mayor que los que tienen algún AAF de forma aislada. Son inhibidores adquiridos de la coagulación, que en hasta un 50% de los pacientes pueden presentar un APTT alargado que no corrige con adición de plasma, y que si añadiésemos fosfolípidos, veríamos una corrección del APTT. Para detectar la presencia de AAF, utilizamos el test de veneno de víbora Russel (dRRV) para detección del AL y ELISA para los ACA y AcB2GPI. Asimismo, en algunas ocasiones podemos observar que hasta en el 5% en algunas series, individuos sanos presentaban positividad para AAF sin tener relevancia clínica. Y suelen positivizarse en relación con las situaciones agudas, por lo que es muy importante confirmar su presencia como mínimo en pruebas separadas al menos 12 semanas.

Anticuerpos Antifosfolípidos (AAF) Anticuerpos (Ac) frente a fosfolípidos de membrana. Anticoagulante lúpico (AL), Ac anticardiolipina (ACA) y Ac antiβ2glicoproteina (AcB2GPI). AL  riesgo trombótico por sí mismo. Triple positivos  aumento riesgo trombótico. Inhibidores adquiridos de la coagulación. APTT alargado dRVVT (test de veneno de víbora Russel diluído). ELISA (ACA y AcB2GPI) Pueden encontrarse en individuos sanos. Positivización en procesos agudos. Confirmar positivización. Los AAF son unos Ac heterogéneos que van dirigidos frente a fosfolípidos y proteínas presentes en membranas celulares. Los más representativos son: el AL, los Ac anticardiolipina y los Ac antiB2glicoproteína.  el AL es el único de ellos que en estudios demostró de forma aislada riesgo trombótico.  Triple positivos: presentan un riesgo trombótico mayor que los que tienen algún AAF de forma aislada. Son inhibidores adquiridos de la coagulación, que en hasta un 50% de los pacientes pueden presentar un APTT alargado que no corrige con adición de plasma, y que si añadiésemos fosfolípidos, veríamos una corrección del APTT. Para detectar la presencia de AAF, utilizamos el test de veneno de víbora Russel (dRRV) para detección del AL y ELISA para los ACA y AcB2GPI. Asimismo, en algunas ocasiones podemos observar que hasta en el 5% en algunas series, individuos sanos presentaban positividad para AAF sin tener relevancia clínica. Y suelen positivizarse en relación con las situaciones agudas, por lo que es muy importante confirmar su presencia como mínimo en pruebas separadas al menos 12 semanas.

Entidades asociadas con AAF Pero la presencia de los AAF se han visto en otras situaciones clínicas tales como Enf. AI (sobretodo en relación al LES), en relación con procesos agudos, fundamentalmente infecciosos, Neoplasias ya sean hematológicas como de órganos sólidos como también en otras enfermedades hematológicas no neoplásicas. Asimismo en relación con el tratamiento con diversos fármacos y otras entiades que también pueden tener una base autoinmune. Gómez-Puerta, J.A. Et al “Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome”.Journal of Autoimmunity 48-49 (2014) 20e25

61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados.

61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos 19% Procesos Agudos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados.

61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: Servicios solicitantes: Med. Interna Hematología Reumatología Pediatría Ginecología Neurología Otros 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos 19% Procesos Agudos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados.

Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: 510 pacientes: 63% mujeres. Mediana edad: 48 años (0-98 años). 1 determinación: Servicios solicitantes: Med. Interna Hematología Reumatología Pediatría Ginecología Neurología Otros 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos 19% Procesos Agudos 70% Negativo 1% Indeterminado 13% Positivos 6% Indeterminado 10% Positivos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados.

Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: 510 pacientes: 63% mujeres. Mediana edad: 48 años (0-98 años) 1 determinación: Motivos solicitud: Servicios solicitantes: Med. Interna Hematología Reumatología Pediatría Ginecología Neurología Otros 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos 19% Procesos Agudos 70% Negativo 1% Indeterminado 13% Positivos 6% Indeterminado 10% Positivos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados.

Análisis de AL 626 determinaciones AL durante 2015: 510 pacientes: 63% mujeres. Mediana edad: 48 años (0-98 años) 1 determinación: Motivos solicitud: Servicios solicitantes: Med. Interna Hematología Reumatología Pediatría Ginecología Neurología Otros 61% Negativo 7% Indeterminado 32% Positivos 19% Procesos Agudos 70% Negativo 1% Indeterminado 13% Positivos 6% Indeterminado 10% Positivos Hemos analizado las determinaciones de AL realizadas entre enero y diciembre de 2015, obteniendo unas 626 determinaciones de las cuales el 32% resultaron positivas, pero dentro de éstas casi un 20% se realizaron en el transcurso de algún proceso agudo (no trombótico del SNC). Los servicios que más solicitudes realizaron fueron desde Medicina Interna, Hematología y Reumatología. Esas 626 determinaciones correspondieron a 510 pacientes, confirmando su positividad en el 13% de ellos. Cabe destacar que en el 16% de los pacientes no se realizó una 2ª determinación para confirmar la presencia de AAF. Los motivos de solicitud más frecuentes fueron el despistaje/seguimiento de enfermedades AI; eventos trombóticos /descartar trombolifia; estudios por APTT alargado; y un número significativo de casos sin justificación clínica ni motivo en la solicitud. Destacamos también en un 2% de casos en los que se solicita el AL en episodios de trombosis con factores de riesgo asociados. De los pacientes con sospecha trombofilia: tenían AL confirmado el 5% del total de pacientes, presentando otros datos de hipercoagulabilidad en el 20% de ellos (encontrándose FVL, Déficit Prot.S y Déficit AT-III. Sospechas de trombofilia: 5% del total pacientes con AL confirmado. 20.8% Otros datos hipercoagulabilidad: 40% FV Leyden heterocigosis. 40% Déficit Prot. S. 20% Déficit AT-III.

Síndrome Antifosfolípido (SAF) Criterios de Sapporo revisados (2006). Clínica Trombosis/Obstérica + AAF positivos confirmados. Trombosis vascular ≥ 1 episodio (arterial, venosa ó de pequeño vaso). Manifestación obstétrica ≥ 3 abortos espontáneos consecutivos antes de la 10 semana. ≥ 1 muertes fetales tras la 10 semana de gestación. ≥ 1 nacimientos prematuros antes de la semana 34 (asociado a preeclampsia, insuficiencia placentaria). AAF persistentemente positivo (>12 semanas) Los AAF son muy importantes dentro del SAF, pues constituyen ser uno de sus criterios de diagnóstico, que se caracterizan por una clínica de trombosis vascular y/o una manifestación obtétrica SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Miyakis S, International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndromeJ Thromb Haemost. 2006

Síndrome Antifosfolípido (SAF) Criterios de Sapporo revisados (2006). Clínica Trombosis/Obstérica + AAF positivos confirmados. Manifestaciones clínicas: ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO Células endoteliales Monocitos Plaquetas  Expresión de moléculas adhesión  Sobreexpresión de factor tisular Sobreexpresión de factor tisular  Expresión de glicoproteína IIb-IIIa  Sobreproducción de tromboxano A2 Los AAF son muy importantes dentro del SAF, pues constituyen ser uno de sus criterios de diagnóstico, que se Estado protrombótico Interacción con cascada de la coagulación y sistema fibrinolítico: Proteína C y S Protrombina Plasminógeno Activación del complemento Otras condiciones procoagulantes: tabaquismo, inflamación… TROMBOSIS Guillermo Ruiz-Irastorza et al.Antiphospholipid síndrome. Lancet 2010

Síndrome Antifosfolípido (SAF) Manifestaciones clínicas de SAF en nuestro centro: Venosas 50%; Arteriales 28.1%, Arteriales + Venosas 3.12%. Obstétrico 18.75%. HTA Dislipemia DM Fumador Obesidad Enf, Autoinmune Arterial (28.1%) 44.4% 33.3% -- 22.2% 11.1% Venoso (50%) 37.5% 43.7% 31.45% Arterial + venoso (3.12%) 100% Recurrentes (12.5%) 25% 75% 50% Las Manifestaciones clínicas de los SAF en nuestros pacientes fueron: en la mitad de los pacientes, las trombosis venosas, todas con TVP. Arteriales 28.1% y un 3% con trombosis arterial y venosa. Casi un 19% fueron SAF obstétricos, (todos ellos en el 1º trimestre). Quisimos analizar que factores de riesgo tenían estos pacientes: viendo que los pacientes que los pacientes con trombosis arterial o venosa presentaban FRCV, y aquellos con trombosis recurrentes o con trombosis arterial +venoso tenían mayor proporción de enf, AI. En base a esto, algunos grupos han estudiado el efecto que pueden tener los FRCV y las enf. AI para crear un Score de riesgo trombótico…

Estratificación del Riesgo Trombótico Global APS Score (GAPSS). Estudio de un único centro. 211 pacientes con LES. Identicación factores riesgo por análisis multivariante, asignando una puntuación según el coeficiente de β-regresión. coeficiente β Puntuación GAPSS Hiperlipidemia 1.73 3 HTA 0.54 1 aCL IgG/IgM 2.63 5 Anti-β2GPI IgG/IgM 2.02 4 aPS/PT IgG/IgM 1.78 AL 2.35 Ya sabiendo que los FRCV aumentaban el riesgo de trombosis, se intentó crear una herramienta que estratificase el riesgo de los pacientes a presentar un evento trombótico. Valores elevados de GAPSS  mayor riesgo trombótico Mejor precisión diagnóstica para valores GAPSS >10 puntos Savino Sciascia et al. ”GAPSS: The Global Anti-Phospholipid Syndrome Score”. Rheumatology 2013;52:1397 1403.

Estratificación del Riesgo Trombótico Aproximación al score GAPSS: Comparamos pacientes con GAPSS >10 puntos: ¿Mayor score sin manifestaciones clínicas? Tratamiento en el 82%. TAO o AAS: 62.1%. Puntuación GAPSS > 10 SAF 18.75 % AAF sin criterios clínicos 27.5 % HTA Dislipemia DM Fumador Obesidad Enf. Autoinmune AAF sin Trombosis (29 pacientes) 41.3% 24.1% 17.2% 34.4% 10.3% 51.7 % SAF (32 pacientes) 37.5% -- 31.2% 21.9% Hicimos una aproximación al Score GAPSS, (ya que no tenemos disponible determinación de Ac antiprotrombina ni tampoco analizamos el peso de cada variable en nuestra población, asumiendo que es una población similar). Comparamos a los grupos de pacientes con criterios de SAF frente a los que presentaban AAF pero sin cumplir criterios clínicos, siendo el score GAPSS mayor en éstos últimos, lo que nos extrañó. Tenían mayor riesgo de trombosis pero sin embargo no presentaban estas manifestaciones clínicas. Además analizamos los factores de riesgo, observando la presencia de FRCV y en el 52% tenían asociada una enf. AI. Entonces vimos que el 82% de estos pacientes estaban con algún tipo de tratamiento, y el 73% estaban TAO o AAS por otras comorbilidades.

Estratificación del Riesgo Trombótico Aproximación al score GAPSS: Comparamos pacientes con GAPSS >10 puntos: ¿Mayor score sin manifestaciones clínicas? Tratamiento en el 82%. TAO o AAS: 62.1%. Puntuación GAPSS > 10 SAF 18.75 % AAF sin criterios clínicos 27.5 % HTA Dislipemia DM Fumador Obesidad Enf. Autoinmune AAF sin Trombosis (29 pacientes) 41.3% 24.1% 17.2% 34.4% 10.3% 51.7 % SAF (32 pacientes) 37.5% -- 31.2% 21.9% Hicimos una aproximación al Score GAPSS, (ya que no tenemos disponible determinación de Ac antiprotrombina ni tampoco analizamos el peso de cada variable en nuestra población, asumiendo que es una población similar). Comparamos a los grupos de pacientes con criterios de SAF frente a los que presentaban AAF pero sin cumplir criterios clínicos, siendo el score GAPSS mayor en éstos últimos, lo que nos extrañó. Tenían mayor riesgo de trombosis pero sin embargo no presentaban estas manifestaciones clínicas. Además analizamos los factores de riesgo, observando la presencia de FRCV y en el 52% tenían asociada una enf. AI. Entonces vimos que el 82% de estos pacientes estaban con algún tipo de tratamiento, y el 73% estaban TAO o AAS por otras comorbilidades. Tratamiento para control de otras comorbilidades  Efecto preventivo para manifestaciones trombóticas

Síndrome Antifosfolípido (SAF) Criterios de Sapporo revisados (2004). Clínica Trombosis/Obstérica + AAF positivos confirmados. Manifestaciones clínicas: Trombosis venosas > arteriales > obstétricas > arteriales + venosas. Tratamiento: Tipo tratamiento SAF AAF sin Trombosis TAO 43.7 % 17.2 % AAS 37.5 % 44.8 % TAO+AAS 9.4 % -- Profilaxis Situaciones Riesgo 25 % 27.6 % Enfermedades AI 31 % 34.5 % Los AAF son muy importantes dentro del SAF, pues constituyen ser uno de sus criterios de diagnóstico, que se

Síndrome Antifosfolípido (SAF) Criterios de Sapporo revisados (2004). Clínica Trombosis/Obstérica + AAF positivos confirmados. Manifestaciones clínicas: Trombosis venosas > arteriales > obstétricas > arteriales + venosas. Tratamiento: Tipo tratamiento SAF AAF sin Trombosis TAO 43.7 % 17.2 % AAS 37.5 % 44.8 % TAO+AAS 9.4 % -- Profilaxis Situaciones Riesgo 25 % 27.6 % Enfermedades AI 31 % 34.5 % Los AAF son muy importantes dentro del SAF, pues constituyen ser uno de sus criterios de diagnóstico, que se Ningún evento trombótico recurrente tras iniciar tratamiento en los SAF

Conclusiones AL es una técnica muy usada y útil en enfermedades autoinmunes y manifestaciones trombóticas. Los AAF pueden presentarse en distintas entidades clínicas. Interferencias con procesos agudos. Respetar los plazos de confirmación. Aproximación al Score GAPSS en nuestros pacientes: Importancia de los FRCV y enfermedades autoinmunes. Efecto preventivo del tratamiento comorbilidades y factores de riesgo. Tratamiento correcto: Evita recurrencias en SAF. Previene de manifestaciones trombóticas en pacientes con AAF. La presencia de FRCV y enf. AI influye para desarrollar manifestaciones trombóticas, por lo que es

Muchas gracias