Inmunosupresores Pablo Monge Zeledón

Metotrexate (ametopterina) Considerado el DMARD de primera línea en el tratamiento de la artritis reumatoide Activo en dosis menores de las que se necesitan en quimioterapia cáncer

Metotrexate (ametopterina) Mecanismo de acción Dosis bajas Inhibición de la transformilasa del ribonucleotido aminoimidazolcarboxamida (AICAR) y la timidilato sintetasa Con efectos en la quimiotaxis de los PMN Hay algún efecto en la dihidrofolato reductasa Con efectos en la función de los linfocitos y macrofagos No es su principal mecanismo de acción

Metotrexate El transporte se ve facilitado por la actividad proliferativa de la célula, siendo mayor cuanto más rápida sea la división celular Dentro de las células, una pequeña fracción del MTX sufre la adición de uno a cuatro grupos glutamilo El producto poliglutámico aumenta su afinidad por la dihidrofólico-reductasa y pierde capacidad de abandonar la célula, prolongando sus efectos terapéuticos y tóxicos.

Metotrexate <30 mg/m2, el MTX se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal por medio de un mecanismo de transporte 80 mg/m2, la absorción es incompleta debido a fenómenos de saturación de transporte Niveles plasmáticos 10 veces menores que por vía IV, y aumentando la excreción fecal desde el 5 al 30 %; de ahí que para las dosis El fármaco además puede ser inactivado parcialmente en el intestino y en el hígado, contribuyendo así a que la biodisponibilidad sea baja.

Metotrexate Se distribuye por todo el organismo Penetra en las colecciones líquidas (líquido pleural y ascítico y LCR) con dificultad y lentitud Concentraciones 30 veces inferiores a las del plasma Pueden acumularse y tardar más en salir Manteniendo concentraciones que pueden llegar a superar las plasmáticas. Esta retención, en lo que podría considerarse tercer compartimiento, junto con su acumulación intracelular en forma de poliglutamatos, es la causa de que la semivida terminal del fármaco se prolongue extraordinariamente.

Metotrexate Esta retención, en un tercer compartimiento Junto con su acumulación intracelular en forma de poliglutamatos Causa de que la t½ terminal del fármaco se prolongue extraordinariamente. Fase inicial de distribución, que dura unos 45 min Aparecen otras dos fases: Una temprana, t½ de 2-3 horas Otra tardía, t½ 10 horas o más

Metotrexate Efectos tóxicos Mucositis gastrointestinal Mielosupresión Aparece 3-7 días después de la administración Mielosupresión Con mayor frecuencia leucopenia También anemia y trombocitopenia Más común cuando se administra una nueva dosis de MTX antes que haya desaparecido el efecto de la dosis anterior (unas 3 semanas). Hepatitis.

Metotrexate Efectos tóxicos Otros efectos tóxicos dependen de la forma de administración: Administración crónica de dosis bajas Cirrosis, neumonitis intersticial, osteoporosis, alopecia e inmunodepresión Altas dosis Alteraciones renales, vómitos y dermatitis descamativa se han observado con

Metotrexate Independiente de su efecto antiproliferativo Su mecanismo de acción desconocido Parece relacionado con la disminución de los niveles séricos de citocinas y de sus receptores Efecto inhibidor de la migración leucocitaria por liberación de adenosina desde neutrófilos, fibroblastos y células endoteliales En AR, el MTX mejora rápida (3-6 semanas) y claramente los síntomas inflamatorios No existen pruebas de que provoque una remisión de la enfermedad ni afecte las erosiones óseas y otros cambios radiológicos.

Metotrexate Bloqueo de la enzima 5-aminoinmidazol-4-carboxamidorribonocucleótido (AICAR) transformilasa Promueve la liberación de adenosina Disminuye la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1, selectinas Inhibición de la generación de aniones superóxido Modulación de citocinas IL-1, IL-6, IL-8 Disminuye síntesis de células T y macrófagos Disminuye actividad del TNF-α NF-κB Inhibición de COX-2

Metotrexate Toxicidad crónica pulmonar Hepática Mielodepresión neumonitis: 2-6 % Hepática Fibrosis y cirrosis, raras Mielodepresión Poco común Oncogenicidad potencial. Exige frecuentes controles analíticos. Algunos efectos tóxicos debidos a la depleción de folatos a menudo son tratados o prevenidos con la administración de ácido fólico (1 mg/día o 7 mg en una sola dosis semanal).

Metotrexate (ametopterina) Farmacocinética Se absorbe el 70% VO Metabolizado a componentes hidroxilados menos activos En las células son poliglutamados, donde persisten por períodos prolongados. T½ 6-9 horas Excretada principalmente por la orina 30% puede ser excretada en la bilis

Metotrexate Reacciones adversas. Indicaciones Mielosupresión Náuseas, vómitos Mucosis gastrointestinal Ulceras de mucosas Hepatotoxicidad Neumonitis intersticial Alopecia Indicaciones Artritis reumatoide Psoriasis Síndrome de Reiter Polimiositis Poliarteritis nodosa Sarcoidosis

Leflunomida Efecto relativamente específico en la inhibicion de linfocitos T activados Inhibe la sínteis de novo de las pirimidinas Inhibiendo la dihidroorotato dehidrogenasa Activa por vía oral Buena absorción GI T½ prolongada

Leflunomida Metabolitos activos con circulación enterohepática Diarrea Alopecia Elevación enzimas hepáticas

Azatioprina Citostático derivado de la 6-mercaptopurina (6-MP) Inhibe la síntesis de ADN Obstaculiza la actividad proliferativa de los linfocitos T y B, una vez activados por la IL-2. Absorción VO Biodisponibilidad del 80-90%.

Azatioprina tmax de 30 – 60 minutos. En el organismo se trasnforma en 6-MP Metabolizado también por la xantinooxidasa El alopurinol inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco Eliminación renal

Azatioprina Efectos adversos Indicaciones Toxicidad de médula ósea La granulocitopenia puede aparecer a la semana de inicio. Infecciones Hepatitis Urticaria Indicaciones Prevención de rechazo de trasplante (Riñón) L.E.S P.T.I. A.H.A.I. Artritis reumatoide

Ciclofosfamida Antineoplásico alquilante. Todas las células linfoides son sensibles cuando se administra en el momento de máxima división celular. Los linfocitos B son más sensibles. Biodisponibilidad oral superior al 75%. Poca unión a proteínas plasmáticas T½ variable entre 4 y 14 horas.

Ciclofosfamida Menos del 20% se elimina vía renal La insuficiencia renal aumenta la T½ de eliminación. La acroleína se acumula en la vejiga urinaria Puede producir cistitis hemorrágica Para evitar esto se usan compuestos ricos en grupos –SH, como el mesna (mercaptoetanosulfonato sódico)

Ciclofosfamida Efectos adversos Usos terapéuticos Náuseas, vómitos Toxicidad de médula ósea Alopecia Cistitis hemorrágica Cáncer de vejiga Infertilidad Teratogénico Usos terapéuticos Prevención de rechazo de trasplante (Médula ósea) Granulomatosis de Wegener. Artritis reumatoide. Lupus eritematoso sistémico. Nefropatía lúpica. Síndrome nefrótico idiopático

Micofenolato de mofetilo MMF se convierte en ácido micofenólico Inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) Crucial en la biosíntesis de novo de las purinas Inhibe la proliferación de linfocitos T Interfiere con la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular Inhibe la selectina E, selectina P e ICAM-1.

Micofenolato de mofetilo Indicaciones Nefritis lúpica Vasculitis Granulomatosis de Wegener

Ciclosporina Aislado del Tolypocladium inflatum gams Inhibe la activación de los linfocitos T – CD4 Bloqueo de la transcripción génica de IL-2 y otras citoquinas Suprime algunas respuestas mediadas por anticuerpos, dependientes de la activación de linfocitos Th2. Debe actuar en fases muy tempranas.

Ciclosporina Suprime la respuesta citotóxica mediada por células Rechazo de injertos y trasplantes Injerto contra huésped (Trasplante de médula ósea) Enfermedades autoinmunes.

Ciclosporina Se fija selectivamente a una inmunofilina: Ciclofilina Inmunofilinas Superfamilia de rotamasas que participan en el plegamiento de proteínas implicadas en el crecimiento celular.

Ciclosporina El complejo ciclosporina-ciclofilina se une a la calcineurina Inhibe su actividad de fosfatasa Impide que el NF-ATc ingrese al núcleo Bloqueando la transcripción de genes que han de expresar linfocinas, especialmente IL-2. Se inhibe por lo tanto la proliferación y diferenciación de linfocitos T.

Ciclosporina Administración oral o IV. La fórmula oral es una microemulsión. Una vez ingerido forma micromicelios que pueden ser absorbidos aunque no haya secreción biliar. tmax de 1-1,5 horas. Los alimentos ricos en grasas pueden reducir ligeramente su biodisponibilidad.

Ciclosporina Rápida distribución en sangre Metabolismo hepático 98% unido a proteínas. Metabolismo hepático Oxidación por citocromo P – 450 t½ de 25 – 30 horas. Eliminación principalmente biliar, 6% renal y por leche.

Ciclosporina Presenta variabilidad farmacocinética intra e interindividual, y estrecho intervalo terapéutico. No es mielodepresora No frena el crecimiento óseo en niños. No es teratogénica Niveles terapéuticos: 100 – 200 ng/ml Nefrotoxicidad Hipertensión (50%) asociada a retención de líquidos Hipertricosis (15 – 20%) Hiperpotasemia (25%) Hepatotoxicidad Reacciones gastrointestinales Temblor y parestesias (disestesias) Hiperplasia gingival Hiperglicemia Hiperlipidemia

Ciclosporina Aplicaciones terapéuticas Prevención de rechazo de trasplantes Riñón, corazón, hígado y páncreas. Médula ósea Enfermedades autoinmunes Uveítis no infecciosa, resistente a corticosteroides Psoriasis grave Dermatitis atópica grave Síndrome nefrótico primario Artritis reumatoide Nefropatía lúpica

Tacrólimo Macrólido obtenido de Streptomyces tsukubaensis. Inmunosupresión similar a ciclosporina. Se une con inmunofilinas: Proteínas fijadoras de FK (FKBP) 100 veces más potente para inhibir IL-2 e IFNγ. Se administra VO o IV. Biodisponibilidad oral muy variable.

Tacrólimo Metabolismo hepático Nefrotoxicidad. Citocromo P-450 Excreción biliar. Nefrotoxicidad. Hepatotoxicidad, neurotoxicidad, hipertensión arterial, hipercolesterolemia. Diabetogénico Inhibe síntesis y secreción de insulina. Trasplante. Psoriasis. Uveítis.