AINEs DR. GONZALEZ WALTER AGUSTIN

Evolución histórica Desde los tiempos de Galeno (siglo 11 de nuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empiricamente “cocimientos o polvos de hojas de sauce” en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. En1827 en plena época de los alcaloides, se extrae del sauce un principio activo: la salicina Piria descubre el ácido salicíiico Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato sódico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este mismo año Stricker y Reiss German de See demuestran la acción terapéutica del salicilato sódico en el dolor y la inflamación de la fiebre reumática Félix Hoffmann químico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera el salicilato, y a la búsqueda de nuevos derivados sintéticos obtiene el ácido acetilsalicílico, al que, según parece, su director Dreser, en honor del obispo de Nápoles San Asprinus, patrono de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Actualmente: Este fármaco, que goza de una gran popularidad se fabrica en cantidades que hoy en día superan las cien mil toneladasƒaño, con un consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los países desarrollados

Objetivos:  Que son los aines  Donde y como actúan  Pq son importante saber de aines  Como se clasifican  Que efecto producen  Donde actúan  Cuales son ventajas y desventajas  Como podemos aplicar en la practica diaria.

Que son los AINES? Son fármacos de acción característicamente antinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, que constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente (aunque muchos de ellos son Ácidos orgánicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales.  Según la OMS son considerados fármacos de acción analgésica leve e intermedia.  constituyen uno de los grupos de medicamentos más prescritos, presentan una gran variedad de indicaciones terapéuticas.

MEDIADORES DE LA INFLAMACION Los macrófagos tisulares, los mastocitos las células endoteliales en los focos de la inflamación y leucocitos reclutados, pueden producir distintos mediadores de la inflamación

PROCESO DE INFLAMACION MEDICADORES DE LA INFLAMACION INFLAMACION Leucotrienos Prostaglandinas Interleuquinas Histaminas Bradicininas TNF PAF

Metabolitos del Acido Araquidonico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas.  Afectan a diversos Procesos Biologicos  Los leucocitos Los mastocitos y las Celulas endoteliales

El metabolismo de los AA es a travez de dos vías enzimaticas :  La cicloxigenasa que va asintetizar: - prostaglandinas - tromboxanos -prostaciclinas  La lipoxigenasa que sintetiza: - Leucotrienos - lipoxinas

Prostaglandinas y trtombozanos Entre los productos de la via de la cicloxigenasa: Prostaglandina E2, pgd2 PGF2alfa, Prostacilina y tromboxano A2 Las plaquetas: tromboxano sintetasa TXA2, Favorece la agregación plaquetaria y la vasocontriccion. - Celulas endoteliales 8 prostaciclina sintetasa- PGI2. Vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria

Leucotrienos: Son elaborados por accion dela 5 lipoxigenasa, en metabolismo de la AA de los neutrofilos La sintesis en multiples pasos  LTA4 + LTB4 o LTC4. El primero en los macrófagos y algunos neutrófilos  El LTC4 y sus metabolitos siguientes LTD4 Y LTE4

MECANISMO DE ACCION Los AINES tienen como base de su efectividad clínica la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (particularment PGE, y PGL) todos a partir de la cascada del Ácido Araquidónico membranario de distintos tipos celulares.

COX: principales caracteristicas  COX−1: Es una enzima constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el riñón y en el tracto gastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiológicas; así, es responsable de proteger el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas.  Durante su inhibición no participan en el espectro terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en las reacciones indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales.  La COX−2: por el contrario, parece manifestarse en algunas células bajo el efecto inductor de determinados estímulos como algunos mediadores químicos de la inflamación; por tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de inflamación.  En la inhibición de la COX−2 se ha constituido en el objetivo de una nueva generación de fármacos AlNEs que conservando las propiedades terapéuticas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad, particularmente digestivo, reducido.  LA expresión de la COX−2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX− 1 no lo hace o en menor grado.

Figura 2 CARACTERISTICAS MOLECULARES:+ Secuencia de aminoácidos en canal COX Diagrama que representa el extremo de un canal COX, demostrando la localización de los aminoácidos que están comprometidos en el proceso catalítico, lo mismo que el sitio del canal que participa en la actividad de la COX-2. El aminoácido en posición 523 es la isoleucina para la COX-1 y la valina para la COX-2 Los sitios donde el ácido araquidónico se une a la enzima son la serina en posición 530 y la arginina en posición 120.

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 SALICILATOS  Ácido acetilsalicílico  Ácido salicilico  Acetilsalicilato de lisina  Diflunisal  Sulfazalacinaosalicilazosulfapiridina  Salicilato de sodio(inhibi ción >COX2 que COX1)  Salicilamid (inhibición COX2 que COX1) Producen inhibición irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la acetilación. La aspirina es la droga por excelencia de elección como antiagregante utilizada en dosisbajas.Lossalicilatos poseen acciónanalgésica,antipiréticay antiinflamatoria, pudiendo producir importantes trastornos gastrointestinales y nefritis.

 PIRAZOLINAS Antipirina o fenasona y aminopirina (se retiraron del mercado por ser mutagenicas y carcinogénicas)  Dipirona  Fenilbutazona (se retiró por su toxicidad hematológica)  Oxifenbutazona  Gamacetofenilbutazona  Pirazinobutazona o feprazona o prenazona  Clofenazona  Bumadizona  Suxibuzona  Azapropazona Las pirazolonas son inhibidores competitivos de la cicloxigenasa. Poseen acción analgésica y antipirética en forma semejante a la aspirina y sus acciones antiinflamatorias son mayores. Este grupo de agentes puede producir una mayor incidencia de trastornos hematológicos, leucopenia, agranulocitosis, aplasia medular, y sus efectos adversos gastrointestinales son menores que los del grupo de la aspirina. Son utilizados como antiinflamatorios, antipiréticos y antirreumáticos.

 PARAMINOFENOL  Fenacetina (se retiró por ser tóxica a nivel renal)  Acetaminofenooparacetamol El Paracetamol es predominantemente antipirético, aparentemente inhibiría mas la cicloxigenasa de área pre óptica del hipotálamo COX3 ?), también posee acciones analgésicas débiles en comparación con otros AINES, y las acciones antiinflamatorias son más débiles que las de la aspirina. Puede producir menos irritación gástrica, debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas interaccionando poco con otros agentes, siendo de utilidad en pacientes anticoagulados. En dosis altas pueden producir trastornos hepáticos severos.

 INDOLES  Indometacina (alta afinidad por COX1)  Benzidamina  Sulindac (puede producir colestasis pero se puede utilizar en enfermos renales).  Acemetacina  Proglumetacina  Talmetacina  La indometacina es uno de los AINEs más potentes, pero también más tóxicos. Es útil en ataques agudos de gota, espondilitis anquilosante, enfermedad de Barther, cierre del ductus permeable, prolongación del parto, aunque en este caso pueden producir cierre temprano del ductus e hipertensión pulmonar en el recién nacido.  La indometacina junto con el piroxicam se une e inhibe preferentemente a COX1,  pudiendo producir efectos adversos renales y gastrointestinales con mayor frecuencia. Esta alta incidencia de efectos adversos ha limitado en los últimos años las indicaciones de estos fármacos.

 DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO  1) ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS  Diclofenac sódico  Diclofenac potásico  Aceclofenac  Alclofenac (puede producir nefropatías)  Ácido metiazinico  Fenclofenac (se acumula en médula ósea pudiendo producir toxicidad medular)  Fentiazaco Este grupo es semejante en sus acciones a las pirazolonas, los agentes pueden producir toxicidad renal, hematológica y reacciones de hipersensibilidad. Poseen un alto poder antiinflamatorio y escaso poder antipirético.

 PIRROLACÉTICO  Ketorolac (emparentado con indoles y propiónicos)  Tolmetina (puede producir reacciones graves de hipersensibilidad)  El ketorolac es uno de los analgésicos más potentes que se cuenta en el mercado de estos fármacos aprobado para uso en analgesia postoperatoria. Se han comunicado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron este agente por vía IV para analgesia postoperatoria y también severos casos de hemorragias digestivas.  PIRANOACÉTICO  Etodolac (inhibición >COX2 que COX1)  4) OTROS  Clometacina

 FENAMATOS O ARILANTRANILICOS  Ácido mefenámico  Flufenamico  Niflúmico  Flufenamato de aluminio  Talniflumato  Floctafenina  Glafenina  Meclofenamato  Ácido tolfenámico  Ácido meclofenámico  Tolfenámico Son inhidores competitivos reversibles de la COX invitro y pueden inhibor prostaglandinas formadas. Son mas analgésicos que antipiréticos y que antinflamatorios,

 DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO  Ibuprofeno  Ketoprofeno  Naproxeno  Indoprofeno  Procetofeno Los derivados del ácido propiónicoposeen efectos analgésicos similares ala aspirina, aunque sus efectos antiinflamatorios y antipiréticos son inferiores.  OXICAMES  Piroxicam (afinidad in vitro alta por COX1)  Tenoxicam  Sudoxicam  Isoxicam  Meloxicam (Inhibición selectiva COX2) El efecto antiinflamatorio es semejante al de las pirazolonas, efecto analgésico menor que la aspirina, la única ventaja es su larga toma diaria. Dentro de este grupo el meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2 y tendría menores efectos adversos gastrointestinales y renales.

 DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO  Clonixinato de lisina  DERIVADOS DE LA NAFTILALCANONAS  Nabumetona (inhibe más COX2 que COX1)  Es una prodroga de origen básicoque se transforma en un metabolito activo con acciones analgésicas, antipiréticas antiinflamatorias no esteroideas.