Dra. María Sofía Giménez Lipidosis Tema 16 (Bolilla5) Dra. María Sofía Giménez mgimenez@unsl.edu.ar

TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa TEMA 16: Lipidosis. Esfingoglucolípidos. Deficiencia de ceramidasa. Enfermedad de Niemann-Pick. Enfermedad de Gaucher. Leucodistrofia globoide y metacromática. Deficiencia múltiple de sulfatasa. Enfermedad de Fabry. Gangliosidosis Enfermedad de Wolman. Diagnóstico. Enzimoterapia. Diagnóstico prenatal. Participación en la transducción de señales.

TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Trastornos del metabolismo de los lípidos CLASIFICACIÓN de los lípidos Simples o triglicéridos Complejos : esfingolípidos, fosfolípidos y colesterol.

Trastornos del metabolismo de los lípidos. Clasificación 1.- Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos 2.-Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga ó trastornos peroxisomales: Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Adrenoleucodistrofia autosómico-recesiva Síndrome de Zellweger (cerebro-hepato-renal) 3.- Lipidosis 4.- Trastornos del metabolismo y transporte de las lipoproteinas

Metabolismo de A. Grasos Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de ayuno y estrés metabólico. Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos particularmente dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos). Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía: Etapas: Captación y Activación de los AG por las células. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidación. Síntesis de los Cuerpos Cetónicos. El producto final es el Acetil-coA.

Metabolismo de los ácidos grasos

Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades: Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD) Los trastornos de la β-Oxidación : grupo complejo de enfermedades: >25 entidades diferentes. • Base genética: Incidencia subestimada. Espectro clínico y pronóstico extremadamente variable. Trastorno más frecuente: Déficit de MCAD.

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Clínica Hipoglucemia en ayuno, habitualmente sin cetonuria Miocardiopatía y/o miopatía de gravedad variable Hepatopatía de gravedad variable Otros: Muerte súbita Tubulopatía Polineuropatía

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD): Diagnóstico • Sospecha clínica!!! • Demostración de metabolitos anómalos en plasma o en orina. • Demostración del déficit enzimático en cultivo de fibroblastos. • Demostración de la mutación: Genética molecular

Trastornos de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (MCAD) Tratamiento • Evitar periodos de ayuno. • Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorción lenta. • Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en función del trastorno metabólico. • Suplementos con Carnitina: Controvertido. • Riboflavina: Controvertido.

Adrenoleucodistrofia Forma Neonatal: Autosómica recesiva Forma Infantil: Recesiva ligada a X

Adrenoleucodistrofia

Adrenoleucodistrofia Forma Neonatal: Hipotonía severa progresiva Muerte precoz. Forma Infantil: Leucoencefalopatía progresiva: Espasticidad Insuficiencia suprarrenal

Adrenoleucodistrofia Infantil

Adrenoleucodistrofia Infantil

Adrenoleucodistrofia: Diagnóstico Sospecha Clínica Elevación de Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga Resonancia Magnética Nuclear Confirmación: Posibilidad de estudio genético

LIPIDOSIS Depósito de lípidos en los lisosomas en forma de glucoesfingolípidos Déficit de una hidrolasa específica Manifestaciones clínicas por depósito en SNC y /o tejidos periféricos Los esfingolípidos forman parte de la membrana celular. Su estructura básica es la esfingosina

LIPIDOSIS Esfingosina Aminoácido serina + Ácido palmítico Esfingosina + A. Graso = Ceramida Glucocerebrósido Esfingomielina Galactocerebrósido Gangliósido Son compuestos que deben estar degradados o reciclados por las enzimas lisosomales

LIPIDOSIS 1.- Gangliosidosis GM1 2.- Enfermedad de Tay-Sachs (gangliosidosis GM2 I) 3.-Enfermedad de Sandhoff (gangliosidosis GM2 II) 4.-Enfermedad de Niemann-Pick 5.-Enfermedad de Gaucher 6.-Enfermedad de Fabry

LIPIDOSIS 7.- Enfermedad de Schindler 8.- Leucodistrofia metacromatica 9.- Deficit de sulfatasa multiple 10.-Enfermedad de Krabbe 11.- Enfermedad de Batten 12.-Enfermedad de Wolman 13.-Fucosidosis

GANGLIOSIDOSIS GM1 Déficit de la enzima lisosomal beta-galactosidasa GM1 presente en sustancia gris y blanca cerebral y en los tejidos periféricos Genética: brazo corto del cromosoma 3 Forma infantil y tardía

GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma infantil - Hepatoesplenomegalia al nacer Edema de extremidades Erupciones cutáneas neonatales Retraso psicomotor y convulsiones precoces Mancha color rojo cereza en la mácula( 50%) Hernias y edema escrotal Facies tosca, macroglosia cifosis lumbar, rigidez articular (Fenotipo= enfermedad de Hurler).

GM1

GANGLIOSIDOSIS GMI Forma Infantil Miocardiopatía: Cardiomegalia e hipertrofia ventricular izquierda. Alteraciones radiológicas : Disóstosis múltiple (similares a las de las mucopolisacaridosis) TAC y RM cerebral : Ventriculomegalia y atrofia cerebral generalizada - Retraso psicomotor y convulsiones precoces - Muerte precoz a los 3-4 años con disfagia, sordera y ceguera

Fenotipo

GANGLIOSIDOSIS GM1 Forma Tardía Edad de aparición variable Ataxia, disartria y espasticidad como en la parálisis cerebral No afectación visceral No facies tosca No disóstosis multiple Deterioro clínico lento Sobreviven hasta la cuarta década de vida

GANGLIOSIDOSIS GMI DIAGNÓSTICO Clínica Médula ósea, biopsia pulmonar y hepática = células espumosas Queratán sulfato en hígado y orina Estudio enzimático de los leucocitos ó de fibroblastos cutáneos Diagnóstico prenatal TRATAMIENTO - Cuidados sintomáticos

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS Afecta al SNC Frecuente en judíos ashkenazi (1/4000) Déficit de beta-hexosaminidasa A y B A los 5 meses hiperacusia + reducción del contacto ocular, enfoque visual y ceguera Retraso psicomotor con hipotonía grave al final del primer año de vida y convulsiones Aumento tamaño craneal sin hidrocefalia No alteraciones óseas Muerte entre los 2-4 años Forma tardía ó juvenil: ataxia y disartria

TAY-SACHS

TAY-SACHS

Herencia Tay-Sachs

Enfermedad de Tay-Sachs

ENFERMEDAD DE TAY-SACHS DIAGNOSTICO Clínica : retraso grave+ mancha rojo cereza, no hepatoesplenomegalia Déficit de beta-hexosaminidasa A en plasma, cultivo de fibroblastos cutáneos ó leucocitos Genética molecular : cromosoma 15 Diagnóstico prenatal ( 1 de cada 30 son portadores) TRATAMIENTO No existe

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK Judíos de origen ashkenazi Déficit de esfingomielinasa ( tipo Ay B) Inicio a los 3-4 meses Fallo de medro Retraso psicomotor y deterioro neurológico progresivo Hepatoesplenomegalia No disóstosis multiple Tipo A mancha rojo cereza ( 50%) Tipo B no hay mancha rojo cereza

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK DIAGNÓSTICO Células espumosas en la médula osea Genética molecular: cromosoma 11 TRATAMIENTO No existe

Enfermedad de Niemann-Pick

ENFERMEDAD DE GAUCHER Depósito de glucosilceramida ( glucocerebrósido ) en el sistema reticuloendotelial La forma clásica es frecuente en los judíos ashkenazi ( 1 de cada 500) y no afecta al SNC Afectación neurológica variable según tipo Forma juvenil asociada a deterioro neurológico de inicio tardío

ENFERMEDAD DE GAUCHER Déficit de beta-glucocerebrósido-hidroxilasa Esplenomegalia = primer signo clínico Hiperesplenismo e insuf. de la médula ósea Pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia Hepatomegalia moderada Alteraciones radiológicas: huesos largos con deformidad de Erlenmeyer

ENFERMEDAD DE GAUCHER

ENFERMEDAD DE GAUCHER: Alteraciones Radiológicas

ENFERMEDAD DE GAUCHER DIAGNÓSTICO Clínico: esplenomegalia y anemia leve no explicada Aspiración de médula ósea Genética molecular : cromosoma1

E. GAUCHER

ENFERMEDAD DE GAUCHER: Médula Ósea

ENFERMEDAD DE GAUCHER TRATAMIENTO - Esplenectomía en desuso Reposición enzimática: Ceredase ó cerezyme 15-60 U/kg x 4 semanas i.v. Y luego la mitad cada 2 semanas

Lecodistrofia Metacromática LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA Deficit de arilsulfatasa A = Depósito de sulfatos en los lisosomas de la sustancia blanca FORMA INFANTIL - Forma grave y frecuente Irritabilidad, incapacidad para andar, hiperextension de las rodillas. Convulsiones mioclónicas. Atrofia óptica, tetraparesia espástica FORMA JUVENIL Ataxia, deterioro y dificultades emocionales Curso lento Aparece a los 20 años FORMA DEL ADULTO. Tardía

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA Los sulfatos no degradados se depositan en la sustancia blanca = desmielinización Reducción en el número de células de oligodendroglia No hay afectación visceral ni de la médula ósea

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA DIAGNÓSTICO - Clínica Biopsia del nervio safeno externo con depósitos metacromáticos Orina con excreción de sulfatos EMG:disminución de la conducción nerviosa TAC y RM: atenuación de la sustancia blanca Estudios enzimáticos de los leucocitos y cultivos de fibroblastos cutáneos Genética molecular: cromosoma 22

LEUCODISTROFIA METACROMÁTICA TRATAMIENTO No existe El transplante de médula ósea mejora los niveles enzimáticos,pero no el deterioro neurológico PRONÓSTICO - En la forma infantil tardía viven 2-4 años y en la juvenil 4-6 años después del diagnóstico

HASTA otro dia