OVARIOS Y FARMACOS UTERINOS Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

Plan de clases Anticoncepción hormonal. Inhibidores y antagonistas de estrógenos y progesterona. Agentes inductores de ovulación. Fármacos que afectan la motilidad uterina.

ANTICONCEPCIÓN HORMONAL

ANTICONCEPCIÓN Mitad de embarazos en USA no son planeados. El fracaso en usar la anticoncepción en forma efectiva es más frecuente que falla en el método. Los condones con poliuretano son antialérgicos. Las esponjas intravaginales con espermicidas y diafragmas de silicona están disponibles. Dispositivos intrauterinos (DIU) de cobre. Anticonceptivos y anticonceptivos poscoito.

Fracasos en la anticoncepción

ANTICONCEPTIVOS COMBINADOS (ACO) Es el método anticonceptivo más popular. Los nuevos ACO tienen dosis menores de estrógenos reduciendo los riesgos CV. Los nuevos ACO tienen regímenes de menos días sin hormona o extienden estos períodos hasta cada 3 meses →  cambios emotivos hormonales y distensión abdominal. Tasa de fracaso: 0,3%. En la práctica hasta 8%.

ANTICONCEPTIVOS COMBINADOS Los ACO (píldora) tienen un estrógeno + un progestágeno y se toman 21 de 28 días del ciclo: ACO monofásicos: dosis constantes de ambos compuestos: suelen ser la 1ra opción. ACO bifásicos: dosis constante de estrógeno y dosis progresivas de progestágeno (días 1-10 y 11-21). ACO trifásicos: dosis distintas de uno o ambos compuestos en 3 fases del ciclo (días 1-6, 7-11, 12-21).

ANTICONCEPTIVOS COMBINADOS Los fármacos monofásicos se subdividen en: 1ra generación: > 50 µg de etinilestradiol + progestágeno. 2da generación: < 50 µg de etinilestradiol + levonorgestrel o noretisterona, son los de primera elección (especialmente con levonorgestrel). 3ra generación: < 50 µg de etinilestradiol + gestodeno o desogestrel.

ACO de segunda generación ACO de tercera generación

POSOLOGÍA DE LOS ACO 1era píldora del 1er ciclo se toma en el 1er día de la menstruación o dentro de los primeros 5 días. El sachet de 21 píldoras se toma por 21 días consecutivos, se suspende por 7 días y se reinicia independientemente del inicio de la menstruación. El sachet de 28 píldoras se toma sin interrumpir, las 7 píldoras restantes no tienen el principio activo.

POSOLOGÍA DE LOS ACO Si se inicia tratamiento luego del 5to día (> a 7 días en formas parenterales) se debe añadir otro método (ej. preservativo) durante los 7 días posteriores. Si hay vómito antes de las 2 horas de haber ingerido el ACO, se debe tomar otra píldora. En caso de aborto, vómito persistente o diarrea > a 24 horas: añadir otro método por 7 días. Si sucede en 3ra semana: se reinicia ciclo luego de tableta 21.

ANTICONCEPTIVOS PROGESTAGENOS (mini-píldora) Son de uso continuo: noretindrona o norgestrel. El efecto anticonceptivo es menos fiable y se debe a la modificación del moco cervical. Hay hemorragias irregulares frecuentes y cuadros de ansiedad por temor a embarazo no deseado. Se usan en la lactancia (a partir de 6ta semana del posparto) o si hay contraindicaciones de ACO. Riesgo relativo de TEP es de 3 a 6. TEP: tromboembolia pulmonar.

PROGESTAGENOS DE ACCION PROLONGADA IM depot: acetato de medroxiprogesterona: duración de 1 a 3 meses, → osteoporosis. Implante subcutáneo: etonogestrel y etilenvinil acetato: duración de 3 años. Parches semanales: cada semana por 3 semanas (el mismo día): etinil estradiol + norelgestromin. Usos: adolescentes que olvidan tomar el ACO. Tasa de fracaso: 0,3%. En la práctica: 3%.

Minipíldora Progestágeno IM

Parche transdérmico Implante

POSOLOGIA DE LOS PROGESTAGENOS La mini-píldora se da en los primeros 5 días del ciclo, se continúa sin cortar con un nuevo paquete. La forma parenteral se da en los primeros 7 días del ciclo y se continúa cada 3 meses. La siguiente dosis se da 2 semanas antes y hasta un mes después de cumplidos los 3 meses. Entre la 6ta semana y 6to mes del posparto, si la mujer aún no reinicia las menstruaciones.

POSOLOGIA DE LOS PROGESTAGENOS Se pueden usar en cualquier momento del ciclo si hay cierto grado de certeza que no hay embarazo, + preservativo por 2 días (mini-píldora) o 7 días en formas IM. Se procede igual luego de un aborto. El implante se coloca en los primeros 5 días del ciclo o cualquier día (si hay cierto grado de certeza que no hay embarazo), + preservativo por 7 días.

DIU Método + usado en el mundo. Eficacia > 99%. DIU de cobre + levonorgestrel: el riesgo de embarazo es de 1/1000 en el primer año. Efectos adversos: sangrado, dolor o expulsión del DIU, es mayor en el primer año y  paulatinamente. La eficacia se mantiene hasta por 12 años. Uso: mujeres mayores con hijos, que no desean temporalmente tener otro embarazo. DIU: dispositivo intrauterino

ESTERILIZACIÓN Tasa de fracaso: 1/1000 en el primer año. La vasectomía en el varón es más eficaz que la ligadura de las trompas de Falopio. El riesgo de embarazo ectópico es alto en mujeres ligadas. La eficacia de la restauración de las trompas o del vas deferens es baja e incierta.

ANTICONCEPCIÓN DE EMERGENCIA (AE) La AE es el uso de un fármaco o dispositivo para prevenir un embarazo luego de una relación sexual sin protección o de fracaso del método. Métodos: Levonorgestrel (la píldora de la mañana siguiente). Mifepristona oral (RU-486). DIU de cobre de emergencia. Fracaso del método: la ruptura del condón es la causa más común.

LEVONORGESTREL (LNG) Tasa de fracaso > 1%. LNG (Escapel, Glanique) 1,5 mg en dosis única + metoclopramida u ondasetrón (antieméticos). Se debe tomar máximo dentro de las 72 horas posteriores al coito (ideal < de 12 horas). La eficacia es cada ves menor con el paso de las horas y ya no sirve luego de 5 días. Viene en forma de tableta de 1,5 mg

LNG vs anticonceptivos orales

DIU medicado con levonorgestrel Anticonceptivo de emergencia

OTRAS PILDORAS DE EMERGENCIA Estrógenos conjugados: 10 mg c/8h por 5 días. Etinilestradiol: 2,5 mg c/12h por 5 días. Dietilestilbestrol: 50 mg QD por 5 días. Norgestrel 0,5 mg + etinilestradiol 0,05 mg: 2 comprimidos c/12h por un día.

MIFEPRISTONA (RU – 486) Tasa de fracaso > 1%. Mifepristona (RU 486) 600 mg en dosis única (día uno) + misoprostol 400 g en dosis única (día tres). La indicación de este método es para terminar con un embarazo (método abortivo). Los fármacos no se venden en farmacias.

DIU DE EMERGENCIA El DIU de cobre debe ser insertado hasta 5 días después de la relación sexual sin protección. Tasa de fracaso: 0,1 a 0,2% cuando la técnica de colocación fue bien aplicada. Riesgo de perforación del fondo uterino: 1/3.000. Duración: hasta 10 años. ¿Es este procedimiento un método abortivo?

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ANTICONCEPCIÓN HORMONAL El estrógeno inhibe la liberación de FSH (desarrollo folicular). El progestágeno inhibe la liberación de LH (ovulación) y hace que el moco cervical sea desfavorable para el avance de espermatozoides. Las dos hormonas hacen que el endometrio sea inadecuado para la implantación.

EFECTOS ADVERSOS LEVES La mayor parte son leves y transitorios y un 1/3 de mujeres suspenden el tratamiento. Náuseas, mastalgia, edema y hemorragias inter-menstruales causadas por el estrógeno. Disminución de la libido. Cefalea leve y empeoramiento de migraña clásica con aumento del riesgo de AVC.

EFECTOS ADVERSOS MODERADOS Sangrado intermitente con el uso de las mini-píldoras: 25% de casos. ↑ de peso por efecto anabolizante o retención de líquidos o ambos, cloasma, acné e hirsutismo por efecto progestágeno (efecto similar a andrógenos). Dilatación ureteral y más frecuencia de bacteriuria. Infecciones vaginales más frecuentes. Amenorrea (5%) y galactorrea. Cloasma: aumento de la pigmentación de la piel

EFECTOS ADVERSOS GRAVES Tromboembolia pulmonar (TEP). RR = 3. El riesgo es menor que por el embarazo. Las progestinas de 2da generación (levonorgestrel y norgestrel) y 3ra generación (desogestrel) aumentan el riesgo 6 a 9 veces respectivamente. Riesgo es mayor en píldoras combinadas. Riesgo es mayor durante el primer año de uso. No se recomienda investigar trombofilia como rutina.

EFECTOS ADVERSOS GRAVES Tromboembolia pulmonar, IAM y AVC. Factores de riesgo: estasis, tabaquismo, trombofilia, uso prolongado de la píldora, mujeres obesa y aterogénesis alterada (↓ HDL, ↑ LDL, ↑ agregación plaquetaria). AVC en 37/100.000/año. El riesgo es mayor en fumadoras de 35 años o más. IAM: infarto agudo de miocardio. AVC: accidente vascular cerebral.

EFECTOS ADVERSOS GRAVES Alteración de la tolerancia a la glucosa con los progestágenos más antiguos. Aumento de la presión arterial. Ictericia colestásica y adenomas hepáticos. Depresión en el 6% de casos. ↓ riesgo de cáncer de ovario y endometrio, no parece haber ↑ del riesgo de cáncer de mama. Infecciones + frecuentes por papilomavirus.

CONTRAINDICACIONES Embarazo reciente (< a 6 semanas), lactancia y riesgo de que haya un probable embarazo actual. Uso en mujeres  35 años, uso en hipertensión, cardiopatía isquémica, dislipidemia y tabaquismo. Sangrado vaginal de causa desconocida. Enfermedad biliar o hepática. Migraña, sobretodo con aura prolongada o con síntomas neurológicos focales o AVC pasado. Migraña maligna

CONTRAINDICACIONES Neoplasia de mama o dependiente de estrógenos, o nódulo mamario sin diagnóstico. Tromboflebitis, asma, eccema, diabetes, neuritis óptica y convulsiones. Adolescentes que aún no cierran sus epífisis. Inmovilización o cirugía mayor a realizarse. Fármacos inductores enzimáticos hepáticos. Alteraciones de flora intestinal: < eficacia de ACO.

INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE LOS ESTRÓGENOS Y LA PROGESTERONA

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) Son fármacos relacionados con los estrógenos que actúan en receptores estrogénicos pero tienen diferentes efectos en diferentes tejidos. Se caracterizan por causar agonismo selectivo o antagonismo dependiendo donde actúen. Tamoxifeno, raloxifeno, toremifeno y clomifeno.

TAMOXIFENO (Nolvadex, Taxus) Antagonista en mama: se usa en cáncer dependiente de estrógenos en mujeres posmenopáusicas. Agonista parcial en endometrio: por lo que puede causar hiperplasia y tumores del endometrio. Causa sofocos, hemorragia vaginal, náusea, vómito, incrementa el efecto de la warfarina. Los ISRS son poderosos inductores enzimáticos. ISRS: inductores selectivos de recaptura de serotonina son los antidepresivos más utilizados y no se recomienda usarlos con tamoxifeno.

RALOXIFENO Y TOREMIFENO Es un nuevo SERM con propiedades y efectos similares al tamoxifeno, pero no incrementa el riesgo de cáncer de endometrio. Raloxifeno (Evista): SERM de segunda generación que sirve para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en la posmenopausia, prevención del cáncer de mama. Hay riesgo de trombo-embolismo.

Efectos del raloxifeno en densidad ósea

CLOMIFENO (Clomid) Agonista parcial que inhibe la retroalimentación negativa en hipotálamo e hipófisis: ↑ GnRH → ↑ FSH y LH → estimulación del ovario → secreción de estrógenos → induce la ovulación. Usos: infertilidad: 50 mg/d por 5 días, si no hay ovulación se duplica dosis a 100 mg por 5 días. Pacientes que no ovulan en 3 períodos: no responderán al tratamiento.

CLOMIFENO Se lo usa en cualquier época del ciclo si hay amenorrea, o en el 5to día si hay menstruación. Causa bochorno, cefalea, constipación, exantemas, caída del cabello, náusea, vómito, depresión, fatiga, aumento de peso, metrorragias y polaquiuria. Causa embarazos múltiples en 10% de casos.

Tamoxifeno Clomifeno Raloxifeno

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA MOTILIDAD DEL ÚTERO

ESTIMULANTES Oxitocina. Metilergometrina. Prostaglandinas sintéticas: Dinoprostona (PGE2). Carboprost, gemeprost y misoprostol.

OXITOCINA (Pitocin) Secretada por la hipófisis posterior. Causa contracción uterina sostenida por alteración de corrientes iónicas en el miometrio. Contracción de células mioepiteliales de los alvéolos mamarios causando eyección de leche. La oxitocina es estimulada por la dilatación cervical uterina y la succión de la mama. Es un antidiurético débil en dosis elevadas.

Usos en la inducción del parto Presentación: ampolla de 10 U/mL. Preparación: Diluir 60 U (6 ampollas) en 1.000 cc de solución = 60 mU/mL, para que 1 mU/min = 1 mL/h y así evitar errores aritméticos al calcular la dosis en la bomba de infusión con el uso de otras concentraciones. Iniciar con dosis baja: 0,5 – 1 mU/min (mL/h) y se aumenta el goteo hasta la dosis requerida. U=unidad

Tabla de inducción del parto Régimen de tratamiento Dosis inicial mU/min (mL/h) Incremento mU/min (mL/h) Intervalo de aumento de dosis: minutos Dosis baja 0,5 a 1 1 30 – 40 Dosis baja alternativa 1 a 2 2 15 – 30 Dosis alta 6 El incremento merma a 3 si hay hiperestimulación y a 1 si ésta recurre. 15 – 40 Dosis alta alternativa 4 15 U=unidad La dosis acumulada máxima es 10 unidades y hasta 6 horas de duración del tratamiento.

OTROS USOS Hemorragia posparto (tratamiento de elección): Prevención: 10 U IM luego de la salida de la placenta. Tratamiento: añadir 10 – 40 U IV a solución que se esté administrando (hasta 1000 cc) y ajustar el goteo para mantener la contracción uterina. Aborto incompleto o inevitable: 10 – 20 mU/min sin pasar de 30 U en 12 horas. Inducción de la lactancia materna en spray nasal. U=unidad

EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos provienen del uso inadecuado del fármaco: Activación inadecuada de los receptores de vasopresina: crisis hipertensiva, retención de agua con hiponatremia, insuficiencia cardiaca. Efecto tóxico de la oxitocina: ruptura uterina, muerte fetal, desprendimiento placentario.

METILERGOMETRINA (Methergine) Es un alcaloide del cornezuelo de centeno que contrae al útero relajado por acción  y no actúa en el útero contraído. Se utiliza luego de la expulsión de la placenta para evitar la hemorragia posparto. Causa nausea, vómito, aumento de la PA y vaso-espasmo coronario.

METILERGOMETRINA Su uso es peligroso y está indicado solo si no hay oxitocina o misoprostol. En la prevención de la hemorragia posparto: una ampolla de 0, 2 mg IM. En el tratamiento de hemorragia posparto: 0,2 mg IM, repetir cada 2 a 4 horas PRN y la dosis máxima es 1 mg en 24 horas.

Oxitocina en solución inyectable y espray nasal Metilergometrina en ampollas y tabletas

PROSTAGLADINAS Inducen el aborto terapéutico tardío (60 días de embarazo) y la labor de parto al contraer el útero y al madurar y dilatar el cérvix uterino. Dinoprostona (PGE2) y gemeprost (PGE1) vienen en gel o supositorios vaginales. Carbeprost (PGF2) viene en ampollas para uso intra-amniótico. Misoprostol tabletas 200 µg VO o vaginal.

MISOPROSTOL (Cytotec) Presentación: tabletas de 200 µg. Hemorragia posparto: (de segunda elección y se usa si no hay oxitocina). Prevención de hemorragia posparto: 400 a 600 µg VO dentro del primer minuto luego del nacimiento del recién nacido. Tratamiento de hemorragia posparto: 600 µg sublingual o rectal. En la prevención y tratamiento de la hemorragia pos parto el misoprostol se utiliza solo si no hay oxitocina.

MISOPROSTOL: aborto espontáneo < 11 semanas: 800 µg c/6h en 3 dosis vía vaginal o 800 µg c/4h en 3 dosis VO. Entre 12 a 14,6 semanas: 400 µg vía vaginal, si no responde repetir en 6 horas, si no responde proceder como aborto < 11 semanas. > 15 semanas: 200 µg vía vaginal, si no responde repetir en 6 horas, si no responde proceder como aborto < 11 semanas.

Dinoprostona en supositorios vaginales Misoprostol

INHIBIDORES o TOCOLITICOS Fármacos que suprimen el trabajo de parto prematuro hasta las 34 semanas de gestación. Inhiben contracción uterina por oxitocina por 48h. Nifedipina (de elección): 10 mg c/20 minutos en 3 dosis según respuesta, seguido de 20 mg c/8 horas. Agonistas β2: ritodrina y salbutamol. Atosibán: antagonista del receptor de la oxitocina de eficacia incierta, no ha sido aprobado por la FDA. El retraso del parto no ha demostrado causar un mejor pronóstico neonatal, pero permite que la madre acceda a servicio de nivel más alto de atención en salud.