MISOPROSTOL Y su uso en la Obstetricia R4GyO Erika Rosas

Bases Farmacológicas de la Terapeutica, Goodman & Gilman PROSTAGLANDINAS Pertenecen a una de las familias de los autacoides Distribución muy amplia. Ácidos grasos monocarboxíílcos insaturados de 20 carbonos, que derivan del Ácido araquidónico, y están formados por 2 cadenas y 1 anillo de 5 carbonos. AUTACOIDES EICOSANOIDES FAP PROSTAGLANDINAS PROSTACICLINAS LEUCOTRIENOS TROMBOXANO A Las prostaglandinas se pueden encontrar en casi todas las celulas del organismo, teniendo como precursor el acido araquidonico. Durante anos fueron olvidadas hasta que en 1960 Bergstrom logro cristalizar las prostaglandinas PgE y PgF. Las prostaglandinas (Pg) provienen de acidos grasos monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos, los cuales estan formados por dos cadenas y un anillo de cinco carbonos. Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequenos cambios en la metilacion u oxidacion de sus cadenas carbonadas. La designacion de PGE1, PGE2 y PGE3, se refi ere unicamente a la presencia de mayor o menor numero de enlaces dobles en la cadena lateral alifatica Bases Farmacológicas de la Terapeutica, Goodman & Gilman

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Bases Farmacológicas de la Terapeutica, Goodman & Gilman HISTORIA 1930: Kurzrok y Lieb: Útero se relaja/contrae in vitro, a la exposición al semen. 1931: Goldblatt y Von Euler: describen de manera independiente la actividad contráctil del musculo liso al efecto del líquido seminal Von Euler: Prostaglandinas Bases Farmacológicas de la Terapeutica, Goodman & Gilman

PROSTAGLANDINAS EN GyO La primera utilizada clínicamente fue F2α, en 19684. Su uso fue abandonado debido a los efectos colaterales. 1970: PgE2, efectividad en la inducción Limitantes: riesgo de hiperestimulación, hipoxia, termolábil (refrigeración y transporte), efectos colaterales, costo.

PROSTAGLANDINAS EN GyO 1992: dinoprostone (PgE2) fue aprobado por la FDA: maduración cervical. Costo elevado, tiempo de vida media corto, temperatura 2 a 8°C, aplicaciones intracervicales repetidas. Pesario de silicona 10 μg de dinoprostone A mediados de la década del 80, un metil-análogo sintético PgE1, el misoprostol, se utilizó en GyO después de ser introducido comercialmente para situaciones de dispepsia A mediados de la decada del 80, un metil-analogo sintetico de la PgE1, el misoprostol, paso a ser utilizado tambien en ginecologia y obstetricia, despues de ser introducido comercialmente para situaciones de dispepsia9,18. Por su estabilidad termica, puede ser almacenado en forma segura a temperatura ambiente, y presenta menor riesgo de efectos colaterales. Al ser comparado con las prostaglandinas naturales, su costo es aproximadamente 100 veces menor que cualquier otra prostaglandina, tiene un tiempo de vida media prolongado y es de facil administracion2,3,9,19. Con todas estas ventajas, el misoprostol se convirtio en la droga de eleccion para el aborto por medio de medicamento, preparacion del cuello e induccion del trabajo de parto20. America Latina ha tenido un rol fundamental respecto a la utilizacion del misoprostol en obstetricia. El primer estudio publicado internacionalmente sobre el uso del misoprostol para induccion del trabajo de parto, en casos de obito fetal, fue realizado por Mariani Neto et al, en Sao Paulo, Brasil Por otra parte, el primer estudio publicado sobre misoprostol como agente de maduracion e inductor del trabajo de parto, en gestantes con feto vivo, fue de Margulies et al., 1991, en Argentina Rapidamente, el misoprostol se convirtio, en muchos paises, aun sin estar aprobado para ese uso, en uno de los principales medicamentos utilizados para provocar un aborto, para la maduracion del cuello uterino y la induccion del parto22,23. Recientemente se esta utilizando tambien para el tratamiento del aborto incompleto y la prevencion y tratamiento de la hemorragia post-parto

MISOPROSTOL Análogo sintético de la PgE1 Difiere de PGE1 por un grupo éster metílico en C1, un grupo metilo C6 y un grupo hidroxilo C16 Los procesos de metilación permiten bloquear la acción de 15 prostaglandina deshidrogenasa, y obtener compuestos estables y más duraderos. Farmacodinamia El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Además de poseer numerosos efectos como protector gástrico, al igual que otras prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Está constituido por partes equivalentes de dos isómeros en equilibrio. Difiere estructuralmente de la PGE1 por la presencia del grupo éster metílico en el C1, un grupo metilo en el C6 y un grupo hidroxilo en el C16 en lugar de en C15. Teniendo en cuenta que la mayor parte de la degradación de las prostaglandinas se produce por la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenada, que actúa sobre el grupo hidroxilo, los procesos de metilación de las prostaglandinas permiten bloquear la acción de esta enzima y obtener compuestos estables y más duraderos. Las prostaglandinas sintéticas son más potentes que las de síntesis biológica natural, tienen menos efectos adversos, la duración de la acción terapéutica es mayor y resisten algo mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso1. Sus efectos sobre el músculo y cuello uterino han posibilitado su aplicación en obstetricia, al actuar mediante receptores EP2 – EP3. En el músculo uterino inhibe el secuestro de calcio por la ATP asa dependiente del calcio en el retículo endoplásmico y de esta forma aumenta la concentración de calcio citosólico; un proceso que lleva a la activación de la linasa de cadena ligera de la miosina, a la fosforilación de la miosina y a la interacción de la miosina y la actina. Consecuentemente, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. En varios estudios se demostró que el misoprostol puede ser un estimulante miometrial efectivo del útero grávido, que se une de manera selectiva a los receptores de los prostanoides EP-2/EP-32. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglicanos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E23-4 Se han estudiado varias vías de administración del misoprostol: oral (ingestión), vaginal (inserción en la vagina como comprimido o gel), rectal (inserción en el recto como comprimido), oral, bucal o sublingual (el comprimido en la mejilla o bajo la lengua, respectivamente)5.

MISOPROSTOL Mecanismo de acción sobre músculo y cuello uterino Ѳ el secuestro de Ca por la ATP asa dependiente del Ca en RE y así ↑ [Ca] Activación de la linasa de cadena ligera de la miosina → fosforilación miosina y a la interacción de la miosina-actina. ↑ frecuencia e intensidad de las contracciones del músculo liso uterino » expulsión del contenido uterino. Sus efectos sobre el músculo y cuello uterino han posibilitado su aplicación en obstetricia, al actuar mediante receptores EP2 – EP3. En el músculo uterino inhibe el secuestro de calcio por la ATP asa dependiente del calcio en el retículo endoplásmico y de esta forma aumenta la concentración de calcio citosólico; un proceso que lleva a la activación de la linasa de cadena ligera de la miosina, a la fosforilación de la miosina y a la interacción de la miosina y la actina. Consecuentemente, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. En varios estudios se demostró que el misoprostol puede ser un estimulante miometrial efectivo del útero grávido, que se une de manera selectiva a los receptores de los prostanoides EP-2/EP-32. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglicanos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E23-4 Farmacodinamia El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Además de poseer numerosos efectos como protector gástrico, al igual que otras prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Está constituido por partes equivalentes de dos isómeros en equilibrio. Difiere estructuralmente de la PGE1 por la presencia del grupo éster metílico en el C1, un grupo metilo en el C6 y un grupo hidroxilo en el C16 en lugar de en C15. Teniendo en cuenta que la mayor parte de la degradación de las prostaglandinas se produce por la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenada, que actúa sobre el grupo hidroxilo, los procesos de metilación de las prostaglandinas permiten bloquear la acción de esta enzima y obtener compuestos estables y más duraderos. Las prostaglandinas sintéticas son más potentes que las de síntesis biológica natural, tienen menos efectos adversos, la duración de la acción terapéutica es mayor y resisten algo mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso1. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglicanos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E23-4 Se han estudiado varias vías de administración del misoprostol: oral (ingestión), vaginal (inserción en la vagina como comprimido o gel), rectal (inserción en el recto como comprimido), oral, bucal o sublingual (el comprimido en la mejilla o bajo la lengua, respectivamente)5.

MISOPROSTOL Mecanismo de acción sobre músculo y cuello uterino Cervix: músculo liso, colágeno y tejido conectivo, (glucosaminoglicanos). El sulfato de dermatan y el condritilsulfato » fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Las prostaglandinas activan la acción de las colagenasas y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. PG E1 tiene una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E2 Sus efectos sobre el músculo y cuello uterino han posibilitado su aplicación en obstetricia, al actuar mediante receptores EP2 – EP3. En el músculo uterino inhibe el secuestro de calcio por la ATP asa dependiente del calcio en el retículo endoplásmico y de esta forma aumenta la concentración de calcio citosólico; un proceso que lleva a la activación de la linasa de cadena ligera de la miosina, a la fosforilación de la miosina y a la interacción de la miosina y la actina. Consecuentemente, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones del músculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobre ellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. En varios estudios se demostró que el misoprostol puede ser un estimulante miometrial efectivo del útero grávido, que se une de manera selectiva a los receptores de los prostanoides EP-2/EP-32. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglicanos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E23-4 Farmacodinamia El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. Además de poseer numerosos efectos como protector gástrico, al igual que otras prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Está constituido por partes equivalentes de dos isómeros en equilibrio. Difiere estructuralmente de la PGE1 por la presencia del grupo éster metílico en el C1, un grupo metilo en el C6 y un grupo hidroxilo en el C16 en lugar de en C15. Teniendo en cuenta que la mayor parte de la degradación de las prostaglandinas se produce por la 15 hidroxilprostaglandina deshidrogenada, que actúa sobre el grupo hidroxilo, los procesos de metilación de las prostaglandinas permiten bloquear la acción de esta enzima y obtener compuestos estables y más duraderos. Las prostaglandinas sintéticas son más potentes que las de síntesis biológica natural, tienen menos efectos adversos, la duración de la acción terapéutica es mayor y resisten algo mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso1. Respecto al cuello uterino, el mismo está constituido por músculo liso, colágeno y tejido conectivo, siendo este último la sustancia base donde se forman compuestos importantes del cérvix como los glucosaminoglicanos. Al final del embarazo cambia la correlación de estos por efecto de las prostaglandinas. El sulfato de dermatan y el condritilsulfato mantienen su predominio durante la gestación, de modo tal que proporcionan fijeza a la fibra colágena y favorecen la rigidez cervical. Al término del embarazo, disminuyen las concentraciones de estos dos glucosaminoglicanos y aumentan las de otro, el ácido hialurónico, que reblandece y edematiza el cérvix. También se plantea que estas prostaglandinas, al final del embarazo, activan la acción de las colagenasas, enzimas que degradan las fibras colágenas, y facilitan la sensibilización de receptores de oxitocina. Todas estas acciones del misoprostol justifican su condición de prostaglandina más usada y aceptada en la práctica. Tiene como PG E1 una acción 10 veces más potente sobre el cuello que la PG E23-4 Se han estudiado varias vías de administración del misoprostol: oral (ingestión), vaginal (inserción en la vagina como comprimido o gel), rectal (inserción en el recto como comprimido), oral, bucal o sublingual (el comprimido en la mejilla o bajo la lengua, respectivamente)5.

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