UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS CATEDRA DE GINECOLOGIA “B” SUBSEDE MAR DEL PLATA

GESTAGENOS Grupo de fármacos con indicación en: Terapia hormonal Anticoncepción Reproducción

ASPECTOS FISIOLOGICOS DE LA PROGESTERONA Glándula mamaria: Proliferación de los acinos de la mama Actividad mitótica normal en el epitelio mamario, a expensas de fase secretora Acción específica en mama y endometrio

FISIOLOGIA Sistema nervioso central: Incremento de temperatura corporal Aumento de la reacción ventilatoria Acción depresora e hipnótica en SNC

FISIOLOGIA Metabolismo: Incremento de concentraciones basales de insulina

FARMACOCINETICA DE LOS PROGESTAGENOS Prohormona _______ síntesis esteroides sexuales Reconocimiento_____ acción R Complejo hormona-receptor Genes ligados a secuencias de ADN Activación e inducción de ARNm Síntesis proteica

FARMACINETICA DE LOS PROGESTAGENOS ACCIÓN SOBRE ÓRGANOS - BLANCO : Reproductivos No reproductivos

FARMACOCINETICA DE LOS PROGESTAGENOS Acción genómica Acción no genómica Indicaciones y contraindicaciones Thussen JH ,Maturitas,62;366-370,2009

ACCION SOBRE RECEPTORES RECEPTOR DE ANDROGENOS RECEPTOR DE ESTROGENOS RECEPTOR PROPIO RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES

ACCION SOBRE RECEPTORES Inducir la transactivación Evitar la activación del receptor esteroideo

ACCION SOBRE RECEPTORES Isoformas de los gestágenos: Receptor P: RP A : inhibidor transcripcional RP B : activador transcripcional

MECANISMO DE ACCION Por inhibición de RE nucleares Por acción enzimática Por acción en IGF1 endometriales Por acción en angiogénesis

MECANISMO DE ACCION No todas las progestina tienen el mismo mecanismo de acción Efecto terapéutico variable

PROGESTINAS Efecto androgénico parcial LNG, DSG, gestodeno Efecto antiandrogénico Ciproterona, clormadinona, dienogest Efecto estrogénico parcial NETA Efecto antimineralocorticoide Drospirenona JAMA, 291,1701-1712,2004

POTENCIA DE LOS GESTAGENOS Capacidad de transformación endometrial (mediada por RP) Variabilidad biológicas en función de potencia farmacológica

POTENCIA DE LOS GESTAGENOS Progesterona Levonorgestrel Desogestrel Nomegestrona Medroxiprogesterona NETA Clormadinona Ciproterona

REACCIONES ADVERSAS Tipo A : previsibles desde el punto de vista del fármaco Tipo B : imprevisibles (retirar el fármaco)

EFECTOS COLATERALES Es paralelo al efecto deseado Forma parte de la acción farmacológica del fármaco

EFECTOS COLATERALES DE LOS GESTAGENOS Sangrado uterino (que inicia o regresa) Sensibilidad mamaria Distensión abdominal Retención líquida en extremidades Cambios corneales Cefalea o migraña Mareos Cambios en estado de ánimo Shendle E, IMS ,2003

OTROS EFECTOS COLATERALES DE LOS PROGESTAGENOS Acné Hisutismo Alopecía Vértigo Fatiga

EFECTOS ADVERSOS DE LOS PROGESTAGENOS Coagulación : incidencia en función del P (NETA) HTA : efectos sobre sistema renina – angiotensina Trombosis arterial, ictus y ACV : en función de dosis/respuesta

EFECTOS ADVERSOS Hígado: ictericia colestásica adenomas hepatocelulares disminución motilidad vesicular

CONTRAINDICACIONES DE LOS GESTAGENOS Situación específica en la cual no se debe utilizar un fármaco, dado que puede ocasionar un evento potencialmente mortal Medline, Adam Quality,2009

CONTRAINDICACIONES Antecedentes del estado de salud Antecedentes familiares Historia clínica

CONTRAINDICACIONES Condicionadas por : Farmacinética Farmacodinamia

CONTRAINDICACIONES DE LOS PROGESTAGENOS Cáncer de mama Insuficiencia hepática Ictericia idiopática Tromboembolismo (eventos activos) Sangrado genital no diagnosticado Hipertrigliceridemia

CONTRAINDICACIONES DE LOS GESTAGENOS Diabetes mellitus Prurito grave Pénfigo gestacional HTA (no controlada)

CONTRAINDICACIONES Progestágenos: acción proliferativa en líneas de cultivo celular de ca. de mama MAP : estrecha relación con > RR ca. Mama Helguero LA ,J Steroid Bioch Mol Biol,84:9-14,2003

CONTRAINDICACIONES Tipo de progestágeno Vía de administración Dosis Esquemas Farmacocinética Farmacodinamia

CONTRAINDICACIONES Acción glucocorticoidea : elevan nivel IGF1 (NETA) Estimulación de genes y proteínas y crecimiento tumoral (MAP, LNG, noretindrona)

CONTRAINDICACIONES Análisis histórico del WHI : Incremento de ca . mama a partir cuarto año Suspensión de TH , RR habitual NO > ca. In situ Ant. Heredofamiliar de ca. mama no modificó RR en grupo de TH

CONTRAINDICACIONES COHORTE Evaluación de Progesterona natural micronizada a 8.9 años. RR 1.1 De Lignieres B ,Medicine,8,81-83,2008

CONTRAINDICACIONES MWS : RR progestágenos 2 RR estrógenos solos 1.30 RR tibolona 1.45 (Sesgo por procedimiento)

CONTRAINDICACIONES E3N82, prospectivo, cohorte Seguimiento a 5.8 años : Transdérmicos + P natural RR 0.9 Transdérmicos y P sintética RR 1.4 E oral y P sintética RR 1.5 E solos RR 1.1 IMS, 2008

CONTRAINDICACIONES ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: Mecanismo agonista, neutro o antagonista de gestágenos Estimulación glucocorticoide

CONTRAINDICACIONES MAP Gestodeno LNG Sobreexpresan R para glucocorticoides y R trombina: cascada protrombótica

CONTRAINDICACIONES No obstante acción protectora endometrial : Seguimiento y evaluación Intervenciones basadas en la respuesta clínica Speroff L, IMS, 2008

CONTRAINDICACIONES 1.8% edema periférico con DSP 5.3% con E solo Usar en pacientes con tendencia a edema o HTA(controladas) sólo DSP por efecto antimineralocorticoide Archer J, NAMS ,2007

CONCLUSIONES Son las progestinas responsables de efectos CV negativos al oponerse a estrógenos? Son responsables de > RR del cáncer de mama asociadas a estrógenos? Lo es MAP, las vías, las dosis o los esquemas? O lo es la variabilidad biológica de cada progestágeno?

CONCLUSIONES Será el polimorfismo del gen del receptor ? Receptor +331g/Ah RP: riesgo de TEV en usuarias de TH con progestágenos Bouazi A, Canonico M, Esther Study, 9 :9-12, 2009

CONCLUSIONES La asociación con P micronizada o dehidroprogesterona demostró < RR de ca. de mama (ECA) El aporte de dehidroprogesterona fue sinérgico en hueso TMG ejerce similar efecto y mejora patrón de sangrado endometrial Shindle H ,IMS, 2003

REFLEXIONES Dialéctica de la progesterona: Vía no oral: vaginal, intrauterina Progesterona natural Progestinas antimineralocorticoides En TH asociar P natural micronizada como primera elección o dehidroporgesterona Pasqualini J ,IMS, 2008

REFLEXIONES La acción antiaromatasa de 20 alfa dihidroprogesterona (metabolito final en tejido mamario normal): Agente antiaromatasa y antiproliferativo : Camino de la prevención primaria del cáncer de mama Pasqualini J R ,IMS,2008

REFLEXION FINAL Surgen aspectos controversiales para las contraindicaciones de los gestágenos La incorporación de nuevos agentes progestacionales y su afinidad selectiva a receptores marca un camino promisorio para futuras terapéuticas y nuevas opciones

REFLEXION FINAL Del análisis farmacinético, farmacodinámico y potencia de los gestágenos surgen dos hipótesis: Disminuirán algunas contraindicaciones ? Se incrementarán las indicaciones ?