NEFROPATIA DIABETICA Año 2011

Paciente de 25 años, DBT tipo 1 desde lo 12 años, bajo tratamiento con Insulina, que es derivada a este Hospital para evaluación de Proteinuria Nefrótica. Antecedentes: HTA recientemente diagnosticada Dos análisis del año previo con microalbuminuria + Retinopatía diabética: micro hemorragias

Ecografía Renal: Riñones de tamaño Conservado, con discreto aumento de ecorespuesta. Resto s/ p Laboratorio: Datos + Hto36 Hb. 10,3 VCM 87 Glu. Ayunas 176 ERS :30 HbgA1c 7,8 Orina de 24 hs: Cl Cr: 70 ml/ min Proteinuria 5 gr/ 24 hs

Conductas?

Proyecciones Año 2025 Prevalencia Estimada de DBT Mundial 38,2 44,2 16% 81 156,1 91% 25.0 39.7 59% 18,2 35,9 97% 13,6 26,9 98% 10,4 19,7 88% 1,1 1,7 59% 2003: 189 millones 2025: 324 millones Incremento 72%

Prevalencia Global de Diabetes Estimates for the year 2000 and projections for 2030 Diabetes Care , vol.27 May.2004

Prevalencia de DBT en Distintos Países de América

20-40% de los pacientes con DBT tipo 1 y 2 Principal Causa de Enfermedad Renal en pacientes que comienzan TRR Definida por: Incremento en la excreción de Albúmina Urinaria (UAE) Albuminuria Caída de la TFG

Factor de Riesgo Independiente de Mortalidad cardiovascular 20/ 40% de los Pacientes Diabéticos Nefropatía Diabética Principal Causa de ERC Factor de Riesgo Independiente de Mortalidad cardiovascular 2 a 4 veces > Mortalidad CV 50% Pacientes TRR Proteinuria

USRDS (US Renal Data System) Incremento dincidencia de ERCT por DBT, principalmente tipo 2 en las últimas 2 décadas Proporción de pacientes con ERCT y DBT---- 27% en 1982 al 36% 1992 Frecuente en Edad Avanzada y Negros Tendencia similar en países en vías de desarrollo Excesivo Riesgo cardiovascular---eventos CV 2-4 veces + Sobrevida dramáticamente reducida ( Mortalidad 1.5-4.5 veces) aún previo al desarrollo de ERCT, peor con el desarrollo de ERCT 1/ 3 de los pacientes se mueren dentro del 1er año de TRR

Condiciones Predisponentes HTA o Historia Familiar de HTA Altos Valores de HbgA1c Hipercolesterolemia Tabaquismo Edad avanzada Sexo Masculino Historia Familiar de Eventos cardiovasculares Genéticos Altos niveles de Resistencia a la Insulina Sme Metabólico

Sindrome Cardio-Renal Albuminuria Predictor Independiente Enfermedad Cardiovascular Enfermedad Renal

DIABETES MELLITUS TIPO 1 media ± DS sobrevida % CON NEFROPATIA n 566 SIN NEFROPATIA n 737 Antigüedad de la diabetes (años)

Incidencia acumulada de microalbuminuria En pacientes con Diabetes tipo 1 fue de 12.6% en un período de 7.3 años (European Diabetes (EURODIAB) Prospective Complications Study Group y del 33% en un seguimiento a 18 años en Denmark En Diabéticos tipo 2 la incidencia fue de 2.0% anual y deI 25% a 10 años (U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Proteinuria 15–40% de los pàcientes con diabetes tipo 1 ( pico entre los 15 a 20 años 5 a 20% en diabéticos tipo 2

Prevalencia Acumulada de Proteinuria en DBT tipo 1 y 2, de acuerdo a la duración de la DBT Prevalencia Acumulada de Insuficiencia Renal en DBT tipo 1 y 2, de acuerdo a la duración de la DBT

HIPERGLUCEMIA TGF  Productos de glicación avanzada Estress oxidativo Angiotensina II Estiramiento mecánico PKC TGF  endotelina CTGF conective tissue growth factor otros tromboxano Hipertrofia celular Acumulacion matriz extracelular Glomeruloesclerosis, engrosamiento arteriolar, fibrosis tubulointersticial TGF  transforming growth factor beta 1 PKC protein kinasa C Nature Clinical Practice 2005;1:33-43 INSUFICIENCIA RENAL

GLICACIÓN EN RATA DIABÉTICA control diabética-Insulina diabética %glicado Membrana membrana albúmina hemoglobina hepática renal sérica p < 0.001

PROTEINA GLICOSILADA PDGF (Platelet Derived Growth Factor) TGF  1 célula mesangial PROTEINA GLICOSILADA macrófago IL1 interleukina TNF (Tumor Necrosis Factor) PDGF (Platelet Derived Growth Factor) TGF  1 (Transforming Growth Factor) AUMENTO MATRIZ PROLIFERACIÓN CELULAR GLOMERULOESCLEROSIS

Diabetes Mellitus Proteinuria TFG Podocitos Hipertrof Desprendimiento Apoptosis Alt. Diaf.Slit MBG Engrosamiento Pérdida de Cargas Hiperfilt. Glomerular Células endoteliales Disminucion cargas Aumento Permeabilidad Células Mesangiales Hipertrofia Expansión Mesangiolisis Proteinuria Enferm. Vascular Isquemia Glomeruloesclerosis Injuria TubuloIntersticial TFG

Evolución Clínica Estadío Años TFG UAE Clínica Histología Microg/min Clínica Histología Hiperfiltrac. Elevada +20 Riñones Grandes Hipertrofia Glomerular Latencia Clinica < 5 Normal- -20 TA Normal Alta Aumento espesor MB Nefropatía Incipiente 5-10 Normal 20-200 HTA Expansión Mesangial Nefropatía Clínica 10-15 Disminuida +200 Esclerosis Nodular/ Difusa ERC V Severamente Disminuida Esclerosis Global

RIESGO DE MUERTE DIABETES MELLITUS Normo- albuminuria Micro- NEFROPATÍA INCIPIENTE NEFROPATÍA CLÍNICA UREMIA  5 años  10-15 años  23 años Normo- albuminuria Micro- albuminuria 2 % ANUAL 2,8 % ANUAL 2.3% ANUAL Proteinuria 3 % ANUAL 4.6% ANUAL 1.4 % ANUAL Insuficiencia renal RIESGO DE MUERTE 19.2% ANUAL GENETICO HEMODINÁMICO METABÓLICO Historia Natural de la DRD

DIFERENTES ALTERACIONES LIPÍDICOS TIPO 1 NEFROPATIA INCIPIENTE CLINICA IRC -3 0 5 10 15 20 23 3 120 150 120 FG (ml/min) 120 60 1 0,8 0,8 Creatinina (mg/dl) 1 > 2 >10 <10 NUTRICIÓN TIPO 2 ASINTOMÁTICO -3 0 3 5 10 15 20 23 Diagnóstico inicio de inicio de IRC de diabetes proteinuria uremia DIFERENTES ALTERACIONES LIPÍDICOS HIPERTENSIÓN

Patología Renal en la Enfermedad Renal Diabética Aumento del tamaño Renal: Hipertrofia de células celular Glomerulomegalia Características Histológicas: Engrosamiento de la MBG y expansión Mesangial (Disrupción y desintegración de la arquitectura glomerular Normal por Mesangiolisis-----formación de Microaneurismas------Kimmelstiel–Wilson Cambios Mesangiales----disminución de la Superficie de FG----Caída del FG Microscopía Electrónica y óptica: Esfacelo de los pies de los Podocitos Injuria de células glomerulares endoteliales Depósitos Hialinos entre MB y Células endoteliales ( gota capsular o casquete) Lesiones vasculares (arterioesclerosis y hialinosis arteriolar) Injuria Túbulo-Intersticial: engrosamiento de la MB de células tubulares, hipertrofia de células tubulares) ----Fibrosis Intersticial progresiva en estadios avanzados

Patología Renal en la Enfermedad Renal Diabética

¿CUÁLES SON LOS OBJETIVOS EN LA NEFROPATÍA DIABÉTICA? Evitar la aparición Realizar detección precoz Detectar los factores de progresión Evitar la progresión Realizar tratamiento multifactorial intensificado

SCREENING y DIAGNOSTICO Tiempo de determinación? Al momento de diagnóstico de DBT tipo 2----- 7% de los pacientes presentan microalbuminuria DBT tipo 1----18%microalbuminuria antes de los 5 años Pubertad: Factor de Riesgo independiente para el desarrollo de microalbuminuria Mal control glucémico HTA

CREATININA-FILTRADO ORINA COMPLETA DIABETES TIPO 2 CREATININA-FILTRADO ORINA COMPLETA DIABETES TIPO 1 Diagnóstico MICROALBUMINURIA 5 año ?? Descartar Proteinuria Negativa Negativa Positiva Positiva Repetir 2 veces 3 meses ANUAL NEFROPATÍA CLÍNICA NEFROPATÍA INCIPIENTE 2 positivas ¿ES SUFICIENTE?

Microalbuminuria Significado: Albuminuria de bajo Grado ( 30-300mg/ día) Identifica a aquellos pacientes con riesgo de DKD (Enfermedad Renal Diabética) Riesgo CV, en pacientes diabéticos como no diabéticos ‘Niveles submicroalbuminúricos ( albuminuria 2-30 mg/ día incrementan el riesgo CV, correlacionando con el grado de excreción de albúmina 1,2,1 1-Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001 2-Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study. Ann Intern Med 2003 3-Low-grade albuminuria and the risks of hypertension and blood pressure progression. Circulation 2005.

MÉTODOS DE RECOLECCIÓN PARA DETERMINACIÓN DE MICROALBUMINURIA Orina de 24 hs La medición simultánea permite calcular el clearance (mg / 24 hs) Horaria Durante una fracción de tiempo, (4 hs, nocturna) g/min Muestra aislada Se sugiere la medición de albuminuria / creatininuria g / mg creatininuria

ALBUMINURIA / CREATININURIA 20 - 200 g / min 30 – 300 mg / 24 HORAS VALORES DE MICROALBUMINURIA ¿ES SUFICIENTE? ALBUMINURIA / CREATININURIA 30 - 300 g / mg ( 3. 5 mg/ mmol MUJERES- 2. 5 mg/ mmol HOMBRES)

NEFROPATÍA DIABÉTICA Factores que alteran la microalbuminuria Infección urinaria Flujo vaginal Crisis hipertensiva Diabetes descompensada Insuficiencia cardiaca Fiebre Ingesta aumentada proteínas Hematuria Drogas Ejercicio

Proteinuria riesgo para mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 1.0 Normoalbuminuria (n=191) 0.9 Microalbuminuria (n=86) 0.8 Sobrevida (toda causa de muerte) 0.7 Macroalbuminuria (n=51) 0.6 0.5 1 2 3 4 5 6 años p < 0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria p < 0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria p < 0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

Fórmula MDRD modificada TFG (ml . min1 1.73 m2)=186 x [cr. S mg/dl)1.154 x edad (años)0.203 (0.742 si es mujer) x (1.210 si es Afro Americano)]. Mas recomendada para cálculo de función renal Cockroft- Gault: [ 140-edad (años) ] x Peso Kg/ 72 x Cr.s (mg/dl) x(0.85 si es mujer)

Monitoreo de la FR Parámetro utilizado para monitoreo de la Función Renal tanto en pacientes microalbuminúricos como macroalbuminúricos: TFG Pacientes con Microalbuminuria-------Estables o caída de FG DBT tipo 1 macroalbuminuricos--------1.2ml/ mes ( sin intervenciones terapéuticas) DBT tipo 2---caída del FG más variable (0.5ml/ min/ mes) Pacientes con más rápida caída del FG-----DKD más avanzada y peor control metabólico

Progresión de la IRC: Naturaleza altamente variable J. Clin. Invest. 116:288–296 (2006). G. Remuzzi

Consideraciones especiales Nefropatía Diabética sin proteinuria? DBT 1 y 2 caída del FG c/ UAE Normal( excreción de Albúmina Urinaria)---Mujeres, HTA, Retinopatía, DBT larga data

Nonalbuminuric Renal Insufficiency in Type 2 Diabetes Richard J MacIsaac; Con Tsalamandris; Sianna Panagiotopoulos; Trudy J Smith; ... Diabetes Care; Jan 2004

BIOPSIA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS ¿CUANDO? Proteinuria sin retinopatía Proteinuria de aparición aguda Insuficiencia renal aguda Disminución brusca de la función sin causa aparente Insuficiencia renal sin proteinuria Hematuria

National Kidne Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Derivación al Nefrólogo co FG de 30 ml/ min 1.73m2, ya que existe evidencia de mejoría en morbimortalidad cuando el paciente ingresa a terapia de Reemplazo Renal . Ann Intern Med 139:137–147, 2003

Comorbilidades Retinopatía: Frecuentemente presente Estudios prospectivos muestran que es un predictor de desarrollo tardío de Nefropatía Retinopatía es probablemente un marcador de riesgo y no un factor de riesgo en sí mismo, considerando que las complicaciones microvasculares comparten determinantes comunes.(mal control glicémico, HTA, dislipemia). 1- Risk factors for microalbuminuria and macroalbuminuria in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002 2- Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study. BMJ 1997

Neuropatía autonómica y periférica Enfermedad CV: Enfermedad Coronaria Enfermedad Carotídea Enfermedad Vascular periférica Nefropatía Isquémica: Estenosis de la arteria renal crítica, puede presentarse en 17% de los pacientes con HTA y DBT tipo 2

Tratamiento Multifactorial Agresivo: Control Glucémico estricto Descenso de TA Descenso de albuminuria Tratamiento de la Anemia Tratamiento agresivo de Dislipemia Tratamiento agresivo del Hiperparatiroidismo Abandono del hábito tabáquico Pérdida de peso y ejercicio

Prevención: pacientes Normoalbuminúricos Glucemia Control Intensivo de Glucemia Demostró Disminución de Riesgo para Manifestaciones clínicas y estructurales renales en diabetes 1 y 2 Iniciar precozmente para prevenir el desarrollo de microalbuminuria OBJETIVO HbA1c< 7

Glucosa plasmática media (mg/dl) HbA1c % Glucosa plasmática media (mg/dl) 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 La HbA1c no es útil en dialisis ¿ promedio debería ser 170 mg/dL?

Diabetes Control and Complications Trial DCCT: Efecto del tratamiento intensivo en el desarrollo y progresión de las complicaciones en diabetes mellitus 1993: Redujo la incidencia de Microalbuminuria en un 39% (1) Resultados a largo plazo del Estudio de Kumamoto en el control óptimo de la Diabetes en DBT tipo 2 (3) UKPD : Control glucémico Intensivo con Sulfoniureas o insulina comparado con terapia convencional y riesgo de complicaciones en DBT 2 Reducción de un 30% de Microalbuminuria (2) 1- N Engl J Med, 1993 2- Lancet 352: 1998 3.Diabetes Care 2000

DIABETES TIPO 2 AUMENTO RIESGO DE COMPLICACIONES ASOCIADAS CON AUMENTO DE 1 % DE LA HbA1c (30mg/dL) EVENTOS AUMENTO DEL RIESGO DE EVENTOS ( % ) MUERTE RELACIONADA CON DIABETES 21 INFARTO MIOCARDIO 14 ENF. VASCULAR PERIFERICA 43 ENF. MICROVASCULAR 37 EXTRACCIÓN DE CATARATAS 19

Prevalencia anual microalbuminuria 28g/min o 40mg/24h Microalbuminuria  28g/min(40mg/24h) p<0.001 Log –Rank p<0.001 Log –Rank p<0.001 Log –Rank p<0.001 25 25 25 20 20 20 convencional convencional convencional 15 15 15 Prevalencia % acumulada% Incidencia acumulada% Incidencia acumulada% Incidencia 10 10 10 5 5 5 intensivo intensivo intensivo 1-2 3-4 5-6 7-8 1-2 3-4 5-6 7-8 1-2 3-4 5-6 7-8 DCCT 1- 2 3- 4 5- 6 7- 8 Cierre año EDIC n en riesgo Convencional 586 545 509 480 Intensivo 626 609 586 576 n en riesgo Convencional 586 545 509 480 Intensivo 626 609 586 576 n en riesgo Convencional 586 545 509 480 Intensivo 626 609 586 576 Intensivo convencional JAMA2003;290:16:2159-2167 JAMA2003;290:16:2159-2167 JAMA2003;290:16:2159-2167

Prevalencia anual albuminuria >208g/min o 300mg/24h EDIC ALBUMINURIA  208g/min (300mg/24h) p<0.01 12 Log –Rank p<0.001 10 convencional 8 Incidencia acumulada% Prevalencia % 6 4 intensivo 2 1-2 3-4 5-6 7-8 años DCCT 1- 2 3- 4 5- 6 7- 8 Cierre año EDIC n en riesgo Convencional 653 643 615 607 Intensivo 666 661 660 658 Intensivo convencional JAMA2003;290:16:2159-2167

Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* Randomized study, 10,251 patients (mean age, 62.2 years) with a median glycated hemoglobin level of 8.1% assigned to receive intensive therapy (targeting a glycated hemoglobin level below 6.0%) or standard therapy (targeting a level from 7.0 to 7.9%). 38% were women, and 35% had had a previous cardiovascular event. Primary outcome was a composite of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes. The finding of higher mortality in the intensive-therapy group led to a discontinuation of intensive therapy after a mean of 3.5 years of follow-up.

Conclusions As compared with standard therapy, the use of intensive therapy to target normal glycated hemoglobin levels for 3.5 years increased mortality and did not significantly reduce major cardiovascular events. These findings identify a previously unrecognized harm of intensive glucose lowering in high-risk patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008

Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes The ADVANCE Collaborative Group* Randomly assigned 11,140 patients with type 2 diabetes to undergo either standard glucose control or intensive glucose control, defined as the use of gliclazide (modified release) plus other drugs a required to achieve a glycated hemoglobin value of 6.5% or less. Primary end points were composites of major macrovascular events (death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke) and majo microvascular events (new or worsening nephropathy or retinopathy), assessed both jointly and separately NEJM 2008

Results 5 years of follow-up, the mean glycated hemoglobin level was lower in the intensive-control group (6.5%) than in the standard-control group (7.3%). Intensive control reduced the incidence of combined major macrovascular and microvascular events (18.1%, vs. 20.0%; P = 0.01), as well as that of major microvascular events (9.4% vs. 10.9%; P = 0.01), primarily because of a reduction in the incidence of nephropathy (4.1% vs. 5.2%; P = 0.006), with no significant effect on retinopathy (P = 0.50). There were no significant effects of the type of glucose control on major macrovascular events

Veterans Affairs Diabetes Trial VADT Pacientes de alto Riesgo, seguimiento 6 años 1791 pacientes diabéticos tipo 2 no controlados con insulina o dosis máxima de hipoglucemiantes orales Media HbA1c 9.4%- Puntos Finales Primarios: Eventos CV ( IM, Muerte CV, Hospitalización por IC, Revascularización, amputación) Más moertes CV en la rama Intensiva no estadísticamente significativa Los resultados primarios del VADT no mostraron que el control intensivo de la glucemia tuvieran efecto estadísticamente significativo en la reducción de eventos cardiovasculares mayores asociados con diabetes.

NO SE INCLUYERON PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA OBJETIVOS DE TRATAMIENTO HbA1c < 7 % Glucemia preprandial 70 - 130 mg/dL Glucemia postprandial 180 mg/dL HbA1c 2 - 4 anuales Automonitoreo RIESGO BAJO MACRO MICRO VASCULAR VASCULAR VASCULAR HbA1c (%)  6.5 > 6.5 > 7.5 Glucemia (mg/dL) Ayuno/preprandial < 110  110 > 125 Postprandial < 135  135 > 160 European Policy Group IDF 1999 NO SE INCLUYERON PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA

HTA Aproximadamente 70%-80% de los pacientes Diabéticos tipo 2 son HTA o presentan una alteración en el perfil circadiano de TA al momento del diagnóstico Diabetes tipo 1 presentan 40% HTA Tanto la HTA como la alteración del ritmo circadiano correlacionan fuertemente con la presencia de albuminuria y son predictores de eventos renales y cardiovasculares.

The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) BMJ 317: 703-713, 1998. Examino el impacto del estricto control de la PS sobre las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tipo 2. El estricto control de la PS, independiente de la droga utilizada, se asocio a una reducción del 37% en el desarrollo de complicaciones microvasculares (incluyendo nefropatía). Fue incluso mayor que el efecto obtenido con el estricto control de la glucemia. La reducción en la aparición de microalbuminuria a los 6 años fue del 29%.

Diabetes Tipo 2 , IECA y ARB disminuyeron riesgo de Nefropatía (1,2) y redujeron eventos CV (3) 1-Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002 2-Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998 3-Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000

Efectos de los antagonistas cálcicos sobre la proteinuria en nefropatía diabética y no diabética Revisión de los trabajos controlados randomizados desde 1986, al menos con 6 meses de seguimiento, comparando el efecto sobre la PS y la proteinuria de los Antagonistas cálcicos dihidropiridinicos (ACD) y no dihidropiridinicos (ACND): Similar eficacia en el control de la PS. Los ACD aumentaron la proteinuria +2% y los ACND la disminuyeron -30%, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. Los ACND, solos o en combinación con IECA o BRA, son los agentes preferidos para controlar la PS en los pacientes hipertensos con proteinuria. (Bakris G et al. Kidney I , Vol. 65 (2004), pp. 1991-2002.).

RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR ANTAGONISTIRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE TO TYPE 2 DIABETES IDNT 1715 pacientes diabéticos con proteinuria > 900 mg. /Día, randomizados a Irbesartan (I), amlodipina o placebo. El riesgo relativo de duplicar la Creatinina sérica fue 30% menor con I que con placebo (P= 0,003) y 37% menor con I que con amlodipina (P= 0.001). Estos resultados se mantuvieron aún después de ajustar la PS. Lewis et al: NEJM 345:851 - 860, 2001.

Período de Seguimiento 2 años THE EFFECT OF IRBESARTAN ON THE DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES IRMA 2 Examino el efecto del Irbesartan en pacientes diabéticos tipo 2 (n= 590) con HTA y microalbuminuria. Período de Seguimiento 2 años Se observo una reducción del 70% en el riesgo de progresión de microalbuminuria a proteinuria franca con 300 mg./Día de Irbesartan. Parving HH et al: NEJM 345:851-860, 2001.

P=0.08 P<0.001

Morbi-Mortalidad CV fue similar en ambos grupos EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY RENAAL 1513 pacientes con nefropatía diabética tipo 2 y proteinuria > 500 mg./Día, randomizados a recibir Losartan (L) o placebo, junto a medicación antihipertensiva estandar. El grupo L tuvo un 25% menos de duplicación de la creatinina sérica y un 28% menos en alcanzar la IRC terminal. Morbi-Mortalidad CV fue similar en ambos grupos Brenner et al: NEJM 345: 861-869, 2001.

RENAAL: % DE DUPLICACION DE LA CR SERICA, IRCT Y MUERTE Losartan versus placebo

Control Intensivo de la TA y bloqueo del SRA Diabetes tipo 1 y 2, numerosos estudios demostraron que el tratamiento antihipertensivo, INDEPENDIENTEMENTE de la droga utilizada produjo efecto beneficioso sobre la microalbuminuria (1) El bloqueo del SRA con IECA o ARB confiere beneficio adicional Sobre la función renal, efecto renoprotector Independiente de la TA(1,2) El uso de IECA o ARB es recomendado como terapia de primera línea para diabetes tipo 1-2 con microalbuminuria, aún estando normotensos 1-Use of enalapril to attenuate decline in renal function in normotensive, normoalbuminuric patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998 2-Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000

?? = O  INHIBIDORES DE LA ECA RENAL CARDIOVASCULAR PRESIÓN SISTÓLICA / DIASTÓLICA < 130 / 80 mmHg PROTEINURIA > 1 gr / 24 HORAS < 125 / 75 mmHg LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT I = O  INHIBIDORES DE LA ECA ?? RENAL CARDIOVASCULAR ¿ES SUFICIENTE?

Prospectivo Multicéntrico Randomizado Doble Ciego Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting–Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy Prospectivo Multicéntrico Randomizado Doble Ciego 250 pacientes DBT 2 y Nefropatía Incipiente Seguimiento: 5 años Asignados a Telmisartán (80 mg/ día) vs Enalapril (20mg/ día) Punto final primario: Cambios en el FG Conclusiones: El telmisartán no fue inferior al enalapril NEngl J Med 2004;351:1952-1961

Basal Seguimiento 5 años Telmisartan enalapril p = ns Filtrado glomerular ml/min/1.73m2 p = ns -14.8 -17.9 Telmisartan enalapril Cambio del FG ml/min/1.73m2 Basal -1 1 – 2 2 – 3 3 – 4 4 – 5 años Telmisartan Enalapril Cambio del FG ml/min/1.73m2 CAMBIOS ANUALES DETAIL STUDY IECA vs AT1 250 con diabetes tipo 2 120 telmisartan (80mg) 130 enalapril (20mg) Filtrado con iohexol Albuminuria basal 11-999 ug/min Creatinina <1.6 mg/dl HbA1c < 12% Abandono  25% NEngl J Med 2004;351:1952-1961

IECA y riesgo a largo plazo de IRCT en la diabetes. La incidencia de IRCT en los diabéticos ha continuado aumentando, a pesar del uso cada vez mayor de IECA. 6102 diabéticos, seguidos desde 1982 hasta 1997. 108 desarrollaron IRCT. Los IECA no parecen disminuir el riesgo de desarrollar IRCT, a largo plazo. En relación al uso de tiazidas, el riesgo ajustado de desarrollar IRCT fue de 2.5 para los IECA, 0.8 para los betabloqueantes y 0,7 para los antagonistas cálcicos. El incremento del riesgo fue mas pronunciado después de tres años de seguimiento.(RR 4.2 luego de los tres años) de Kidney I (2006) 69, 913-919

Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non insulindependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Candensartán (16 mg) y lisinopril 20 mg/ día fueron más efectivos en reducir la TA y la UAE en pacientes HTA con DBT 2 que las drogas no combinadas BMJ 321:1440–1444, 2000

PRESION DIASTOLICA mmHg ALBUMINA/ CREATINURIA % ¿ BLOQUEO DUAL? ESTUDIO CALM: Diabetes tipo 2 - hipertensión – microalbuminuria - reducción ajustada media de la presión diastólica y de la microalbuminuria – seguimiento 24 semanas CANDESARTAN LISINOPRIL COMBINADO n 66 64 67 PRESION DIASTOLICA mmHg 10.4 10.7 16.3 ALBUMINA/ CREATINURIA % 24 39 50 Ajustada : centro, tratamiento, valores basales, peso, cambios de presión diastólica p < 0.001 CALM 12 BJM 2000

Exposición estiramiento célula mesangial y endotelial ANGIOTENSINA II Aumento la infiltración y activación de macrófago Aumento PAI-1 Aumenta la aldosterona Proteinuria Aumento de TGF matriz extracelular Aumento presión intraglomerular Disminución matriz extracelular Aumento citoquinas Exposición estiramiento célula mesangial y endotelial Acumulación matriz extracelular Inflamación Injuria directa célula glomerular FIBROSIS GLOMERULAR - TUBULOINTERSTICIAL

ALDOSTERONA ESTIMULA INHIBE PAI Aumento Síntesis de ON unión de AII a los A1T Síntesis de ON Influjo NA+ músculo liso vascular Captación noradrenalina músculo liso vascular ¿ SU INHIBICIÓN ? ¿MEJORA LA NEFROPATIA? Síntesis colágeno I por fibroblastos Endocrinology 2000;141:3871-3878

Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. La combinación de espironolactona con IECA fue más efectivo en reducir la UAE y la TA en pacientes con DBT 2 micro y macroalbuminúricos Tratamiento útil en pacientes con “Escape de Aldosterona” el cual fue detectado en 40% de los pacientes con nefropatía temprana Hypertension 41:64–68, 2003

index masa ventricular Sistólica Diastólica * index masa ventricular izquierda (gr/ m2) Presión arterial mmhg PRE POST PRE POST * Pacientes Tipo 2 n 18 – 25 mg espironolactone Microalbuminuria/ creatinuria (mg/g) *p <0.05 vs BASAL PRE POST Sato A H 2003;41:64-68

Para alcanzar el objetivo de TA en estos pacientes se requieren 3 a 4 drogas antihipertensivas Más importante alcanzar el objetivo tensional que la droga en particular Drogas Iniciales: IECA-ARB Terapia Combinada

CONTROL DE LA MICROALBUMINURIA Normotenso Hipertenso IECA – AT1 + Agregar medicación IECA – AT1 Objetivo Comenzar con dosis baja Control a los tres meses Reevaluar dosis < 130- 80 mmHg Proteinuria (1gr / 24horas) <125- 75 mmHg

LIPOPROTEINAS ANGIOTENSINA II STRESS OXIDATIVO HIPERTENSIÓN GLOMERULAR SOBRECARGA TUBULAR LIPOPROTEÍNAS PERMEABILIDAD GLOMERULAR ACUMULACIÓN LÍPIDOS MESANGIALES INFILTRACIÓN MACRÓFAGOS CITOKINAS ACUMULACIÓN MATRIZ TGF INJURIA GLOMÉRULO TUBULOINTERSTICIAL

Glucemia ayuno / postprandial 90-130 / 180 mg / dl metabólico OBJETIVO TRATAMIENTO CON DIABETES CON DIABETES E IRC Glucemia ayuno / postprandial 90-130 / 180 mg / dl (IDF 70-100 / 135mg/dl) ADA y IDF NO incluyó a los IRC HbA1c / frecuencia < 7 % (<6.5% IDF) 2 - 4 anual altera sus valores Automonitoreo +++++ +++++++++++++++ Triglicéridos (ADA) < 150 mg / dl NCEP y ADA no diferenció los IRC HDL c (ADA) > 40 (h) > 50 (m) mg / dl LDLc (ADA y NCEP) < 100 mg / dl < 70 opcional mg/dl Igual NKF Triglicérido  200mg/ dL (NCEP ) No HDL = (CT- HDLc) = 130 mg/dL

NEFROPATÍA INCIPIENTE EL PLAN DE ALIMENTACIÓN NO DIFIERE DE EL DEL PACIENTE DIABÉTICO SIN COMPLICACIONES CONTROL METABÓLICO INTENSIFICADO GLUCÉMICO – LIPÍDICO - PRESIÓN ARTERIAL INGESTA NORMOPROTEICA CONTROLADA 0.8gr/kg/dia

NEFROPATÍA CLÍNICA AVANZADA Macroproteinuria asintomática Síndrome nefrótico Deterioro progresivo de la función renal NEFROPATÍA CLÍNICA AVANZADA Deterioro de la función renal Filtrado glomerular < 30 ml/min INGESTA PROTEICA Aumenta la proteinuria Aumenta el riesgo de progresión INGESTA PROTEICA ¿Aumenta el riesgo de desnutrición ? Enlentece la progresión

Tabaquismo Los efectos adversos del tabaquismo en Enfermedades Renales en Diabéticos y no Diabéticos están establecidos. Pacientes con Diabetes tipo 2 tabaquistas tienen > riesgo de microalbuminuria y una tasa de progresión a ESRD más rápida En DBT tipo 1 existe evidencia de progresión más lenta en la pérdida de la función renal con el abandono del hábito tabáquico

CIGARRILLO Y PROGRESIÓN NEFROPATÍA FUMADOR NO FUMADOR n 20 Declinación del filtrado glomerular mL/ min/ mes Aumento de albuminuria/ Creatininuria Ratio n 20 n 13 n13 FUMADOR NO FUMADOR p<0.001 fumadores vs no fumadores Pacientes con diabetes tipo 2- Seguimiento : ~ 61- 65 meses Creatinina < 1.2-1.4 mg/dL - IECA TA < 125-75 mmHg AJKD2002;39:2:

Glucemia ayuno / postprandial 90-130 / 180 mg / dl OBJETIVO TRATAMIENTO CON DIABETES CON DIABETES E IRC Glucemia ayuno / postprandial 90-130 / 180 mg / dl (IDF 70-100 / 135mg/dl) ADA y IDF NO incluyó en sus objetivos a los IRC HbA1c / frecuencia < 7 % (<6.5% IDF) 2 - 4 anual altera sus valores (anemia carbamila) Automonitoreo Colabora en el control único elemento de control Presión < 130 / 80 mm Hg Presión = con Proteinuria > 1 gr < 125 / 75 mm Hg Lípidos (ADA) Triglicéridos < 150 mg / dl NCEP y la ADA no diferenció los IRC Lípidos (ADA) HDL colesterol > 40 (h) > 50 (m) mg / dl Lípidos (ADA y NCEP) LDL < 100 (< 70 opcional) mg/dl Igual NKF Lípidos NCEP Triglicérido  200mg/ dL No HDL = (CT- HDLc) = 130 mg/dL Peso Razonable  ideal ??????? Fumar No Realizar actividad física Si Si ¿ Cuál? Microalbuminuria /proteinuria Disminuir

DERIVACIÓN AL NEFRÓLOGO Con creatinina de 1.5 mg/dl y 1.3 mg/dl o clearence de creatinina 50 ml/min Con nefropatía clínica avanzada < 30ml/min la atención debe ser coordinada por el nefrólogo elección de modalidad de tratamiento sustitutivo confección de acceso con 20 ml/ min ingreso a diálisis con 15ml/ min ingesta proteica espontánea menor de 0.6g/ kg/día

MUCHAS GRACIAS!