Revisión de las guías actuales del screening prenatal de aneuploidías y opciones diagnósticas Dr. Alejandro Martínez Juárez Médico Genetista Departamento de Genética y Genómica Humana Instituto Nacional de Perinatología

Pruebas de Tamizaje Puede aplicarse a población general o de bajo riesgo Padecimiento suficientemente grave para requerir una intervención Capaz de identificar una proporción significativa de individuos afectados (alta sensibilidad) Es probable encontrar falsos positivos (baja especificidad) Debe existir prueba confirmatoria precisa Debe existir intervención disponible y accesible para TODOS los afectados identificados

Pruebas de Tamizaje

Pruebas de Tamizaje

Tasa de detección para trisomía 21 (con tasa de falsos positivos del 5%) Marcadores Bioquímicos de Segundo Trimestre

Tasa de detección para trisomía 21 (con tasa de falsos positivos del 5%)

Screening prenatal de aneuploidías Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734

Screening prenatal de aneuploidías Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734

Screening prenatal de aneuploidías Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734

Screening prenatal de aneuploidías Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734

Screening prenatal de aneuploidías: ISPD Opciones apropiadas: Tamizaje con cfDNA como prueba primaria ofrecida a todas las mujeres embarazadas (a partir de semana 10) Tamizaje con cfDNA como evaluación complementaria a un resultado de alto riesgo resultante de algún protocolo de tamizaje sérico y ultrasonográfico cfDNA contingente ofrecido a mujeres con riesgo alto o intermedio mediante tamizaje convencional. TN a las 11 a 13 sdg combinado con marcadores séricos a las 9 a 13 sdg Tamiz combinado con marcadores complementarios del primer trimestre (ultrasonográficos o séricos) Prueba contingente en la cual las mujeres con riesgo limítrofe en el tamiz combinado es referida a un centro especializado para realizarle marcadores complementarios del primer trimestre para reajuste del riesgo Cuádruple marcador a las 15 a 19 sdg para mujeres con evaluaciones iniciales después de las 13 sdg Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Screening prenatal de aneuploidías: ISPD Opciones apropiadas: Tamiz combinado y luego Cuádruple marcador, con entrega de resultados por pasos o de manera contingente Tamiz Integrado cuando no se dispone de BVC Prueba sérica integrada cuando no está disponible la medición de la TN. Ultrasonido del segundo trimestre contingente para modificar los riesgos en mujeres que se realizaron Tamiz integrado del primer trimestre Cuádruple marcador Tamiz integrado + Cuádruple marcador Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Screening prenatal de aneuploidías Opciones No recomendadas (salvo condiciones excepcionales) Uso de edad materna como único criterio para establecer el riesgo para aneuploidía Medición de TN sin pruebas adicionales Pruebas de tamizaje convencional para alteraciones cromosómicas después de un resultado exitoso y sin ambigüedad en el tamiz por cfDNA Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Screening prenatal de aneuploidías Se puede alcanzar una sensibilidad y especificidad altas usando cfDNA para algunas aneuploidías fetales, especialmente trisomía 21. El diagnóstico definitivo de Síndrome de Down y otras alteraciones cromosómicas solo se puede lograr mediante el estudio de células obtenidas por amniocentesis o BVC. No se recomienda usar solo la edad materna para evaluar el riesgo de síndrome de Down fetal La combinación de TN y marcadores séricos del primer trimestre debería estar disponible par mujeres que deseen una evaluación temprana de su riesgo y para quienes no puedan acceder al tamiz con cfDNA Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Screening prenatal de aneuploidías El cuádruple marcador sérico debe estar disponible para mujeres que inician su seguimiento prenatal después de las 13+6 sdg y que no puedan acceder a un tamiz por cfDNA Son válidos los protocolos que combinan los marcadores convencionales del primer y segundo trimestre El ultrasonido del segundo trimestre puede ser un complemento útil para los protocolos convencionales de tamizaje de aneuploidías Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Screening prenatal de aneuploidías Cuando el tamiz con cfDNA se extiende al rastreo de síndromes por microdeleción y microduplicación o a trisomías raras, la prueba debe limitarse a las alteraciones clínicamente importantes o a condiciones severas bien definidas. Deben existir cálculos definidos de las Tasas de Detección, las Tasas de Falsos Positivos, e información acerca del significado clínico de un resultado positivo de cada alteración rastreada. Prenatal Diagnosis 2015, 35, 725–734 OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 127, NO. 5, 2016, 979-981 American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2015, June, 711-716 JOINT SOGC-CCMG CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Diagnóstico prenatal de aneuploidías Tipos de Pruebas Genéticas Cariotipo convencional (NE: 4) Prueba Rápida (NE: 4) Diagnóstico Molecular de Desbalances Cromosómicos (NE: 2++) Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 256–268.

Diagnóstico prenatal de aneuploidías Tipos de Pruebas Genéticas Cariotipo convencional (NE: 4) Análisis de metafases de cultivo de amniocitos o de células mesenquimatosas (2 semanas). Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 256–268.

Diagnóstico prenatal de aneuploidías Tipos de Pruebas Genéticas Prueba Rápida (NE: 4) QF-PCR (más raramente FISH) para la búsqueda de los cromosomas 21, 13, 18, X, Y (2 días) Los resultados anormales deben confirmarse mediante cariotipo o deben asociarse con alteraciones ultrasonográicas antes de tomar decisiones clínicas La decisión de interrupción del embarazo con base en el resultado de la prueba rápida varía de acuerdo a políticas locales Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 256–268.

Diagnóstico prenatal de aneuploidías Tipos de Pruebas Genéticas Diagnóstico Molecular de Desbalances Cromosómicos (NE: 2++) Microarreglos: Detección de alteraciones con relevancia clínica en casos con cariotipo normal Edad Materna Avanzada 1.7% TN aumentada 5.0% Defectos estructurales 6.0% Defecto Cardiaco 7.0% Reporte de VOUS Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 256–268.

CITOGENÉTICA MOLECULAR: CGH EN MICROARREGLOS

La pérdida o ganancia de fragmentos cromosómicos de un tamaño pequeño, puede: Ser indetectable por cariotipo Tener distintas consecuencias dependiendo del número y función de los genes que contengan. Microdeleciones o microduplicaciones <5Mb Consecuencias genicas: Haploinsuficiencia Nulisomía funcional Incremento en la dosis génica El cuadro clínico depende de: Tamaño del rearreglo Número de genes Integridad y actividad de los genes homólogos

Avance en la citogenética molecular Convergencia entre los diagnósticos moleculares y la citogenética clínica Revoluciona la práctica médica-genética Desafía el conocimiento convencional relacionado a las bases de condiciones multifactoriales y esporádicas Todas estas nuevas tecnologías dirigirán a un nuevo entendimiento del genoma y su relación con la salud y enfermedad

Genetics in Medicine • Volume 13, Number 7, July 2011

Genetics in Medicine • Volume 13, Number 7, July 2011

Objetivos “Nuestra responsabilidad es evaluar el riesgo de que un embarazo esté afectado utilizando el método más preciso y permitir que los padres decidan por sí mismos a favor o en contra de alguna prueba invasiva” K.H. Nicolaides

GRACIAS. Dr. Alejandro Martínez Juárez alexmzj@hotmail.com