Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay ANTIDEPRESIVOS Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

FISIOPATOLOGÍA de la Depresión Mayor Hipótesis neurotrófica. Teoría de las aminas. Factores neuroendocrinos. DM = depresión mayor

Hipótesis neurotrófica El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es crítico para regular la plasticidad, recuperación neuronal y neuro-génesis. BDNF actúa en el hipocampo, cíngulo anterior y corteza frontal orbitaria medial. Todos los antidepresivos en uso crónico aumentan los niveles de BDNF en estas zonas del cerebro, la neuro-génesis y la conectividad. En el uso agudo no hay un aumento de BDNF.

Hipótesis neurotrófica CREB: cAMP response element-binding (protein). BDNF, brain-derived neurotrophic factor.

Teoría de la amina La depresión es causada por deficiencia en cantidad o función de 5-HT, NA y D a nivel cortical y límbico. Los antidepresivos aumentan la transmisión de las aminas, la reserpina inhibe el almacenamiento de las mismas en las vesículas presinápticas. Los estudios bioquímicos no explican el efecto clínico tardío del antidepresivo. 5-HT: serotonina, NA: noradrenalina (norepinefrina), D: dopamina.

Teoría de la amina En la depresión hay deficiencia de monoaminas, en la manía hay sobreproducción.

Teoría de la amina: pre-sinapsis Todos los antidepresivos tardan varias semanas en producir efectos beneficiosos, pese a que los efectos farmacológicos son inmediatos. La adaptación más constante observada con los antidepresivos es la disminución de la densidad de los receptores presinápticos inhibidores β1, β2, 2 y 5-HT2 en el cerebro.

Teoría de la amina: pos-sinapsis Tratamiento Aumento inicial de NT en receptores pos sinápticos Regulación a la baja de receptores pos sinápticos Disminución de cAMP Respuesta clínica tardía

Teoría de la amina: dieta Dieta baja en triptófano, precursor de 5HT, revierte el efecto antidepresivo de los ISRS. Dieta baja en tirosina, precursor de NA, revierte el efecto antidepresivo de los IRNA. En pacientes sin tratamiento la dieta baja en triptófano no incrementa el deterioro clínico del paciente.

Factores neuroendocrinos Anomalías del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA): cortisol elevado en el síndrome de Cushing causa depresión. Depresión con el uso crónico de corticoides. Hipotiroidismo y depresión en 25% de casos. Deficiencia de esteroides sexuales: Depresión posparto por deficiencia de estrógenos. Deficiencia de testosterona.

Sitios potenciales de acción de los AD

TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS Inhibidores de recaptura de las monoaminas: serotonina, noradrenalina y dopamina. Inhibidores de la MAO. Antidepresivos atípicos.

TIPOS DE ANTIDEPRESIVOS

Inhibidores de recaptura de las monoaminas Antidepresivos tricíclicos (ATC), tetracíclicos y unicíclicos (inhibidores no selectivos). Inhibidores selectivos de recaptura de la serotonina (ISRS). Inhibidores de recaptura de noradrenalina, noradrenalina y dopamina, noradrenalina y serotonina y antagonistas de serotonina.

Antidepresivos

Efecto clínico

Inhibidores no selectivos ATC precursores Aminas secundarias Tetracíclicos Unicíclicos Amitriptilina Maprotilina Amoxapina Bupropion Doxepina Mirtazapina Imipramina Clomipramina Desipramina Nortriptilina ATC: antidepresivos tricíclicos. En verde los antidepresivos atípicos.

ATC Tienen 3 anillos característicos y son muy similares en su estructura química a las fenotiazinas. Son inhibidores no selectivos de la recaptura de la noradrenalina y serotonina. Los precursores son: amitriptilina, doxepina e imipramina. Los metabolitos activos (aminas secundarias) son clomipramina, desipramina y nortriptilina. ATC: antidepresivos tricíclicos. La fórmula química es de la amitriptilina

Diferencias farmacológicas de los ATC Fármaco Seda-ción Efecto anticoli-nérgico Bloqueo de bomba de amina 5-HT NA D Amitriptilina ++++ +++ ++ Doxepina + Imipramina Clomipramina Desipramina Nortriptilina En amarillo los precursores.

Otros efectos adversos de los ATC Fármaco Agita-ción Hipo-tensión postural Moles-tias GI Disfun-ción sexual Aumen-to de peso Amitriptilina +++ + ++ Doxepina Imipramina Clomipramina Desipramina Nortriptilina

Dosis Amitriptilina (Anapsique): Clomipramina (Anafranil): Dolor neuropático: 10 mg/d HS hasta 75 mg/d. Depresión: 75 mg/d HS hasta 150 mg/d. Clomipramina (Anafranil): TOC: 25 mg/d HS, aumentar a 100 mg/d por 2 semanas y luego a 250 mg/d PRN.

ATC de segunda generación: maprotilina Es un inhibidor potente de recaptura de la NA y simula la acción de la desipramina. No tiene acción en la recaptura de la serotonina. Tiene menores efectos anticolinérgicos y sedantes.

Antidepresivos tetracíclicos Amoxapina: es un metabolito del antipsicótico loxapina, retiene algunas de las acciones antipsicóticas y tiene efecto antagonista de la dopamina. Se usa en depresión psicótica. Mirtazapina: bloquea los receptores 2, 5-HT2 y 5-HT3, tiene mayores efectos sedantes, menores trastornos sexuales y acción más rápida. Causa aumento de peso. (Antidepresivo atípico). Fórmula química de la mirtazapina. La dosis de Mirtazaoina (Mirtapax) es 15 a 30 mg QD hasta 45 mg/d.

Bupropion (Wellbutrin XL) Es un antidepresivo unicíclico o atípico. Es un inhibidor de la recaptura de dopamina. Se usa en el manejo de la deshabituación tabáquica porque suprime el ansia por la nicotina durante 12 semanas. Dosis: 150 mg QD (3 días) y luego 150 mg BID Causa boca seca e insomnio. En horario BID: 7:00 y 16:00

Inhibidores selectivos de noradrenalina y serotonina Son heterocíclicos de tercera generación. Venlafaxina: inhibidor potente de recaptura de 5-HT y débil y no selectivo de la de NA. Su efecto en NA aumenta con la dosis. Desvenlafaxina es un metabolito de venlafaxina sin ningún beneficio adicional. Duloxetina: Inhibidor selectivo de NA y 5-HT a cualquier dosis. Causa trastornos sexuales. Inducen a hipertensión arterial y trastornos del ritmo cardiaco: alargamiento del QT. Duloxetina: puede causar graves reacciones alérgicas.

Dosis Venlafaxina (Efexor XR): Desvenlafaxina (Pristiq): 37,5 a 75 mg/d hasta 225 mg/d. Se usa en depresión, ansiedad y dolor neuropático. Desvenlafaxina (Pristiq): 50 mg/d. Se usa solo en depresión mayor. Duloxetina (Cymbalta): 30 a 60 mg/d QD o BID, hasta 120 mg/d. Usos en depresión, ansiedad, neuropatía diabética y fibromialgia (30 mg hasta 60 mg).

Mecanismo de acción de los inhibidores de NA y 5-HT

ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA Hay dos fármacos de segunda generación: Trazadona: Inhibidor de los receptores de 5-HT2 y H1. Es sedante, causa priapismo. Nefazadona: similar a trazodona, causa menor sedación y menores efectos sexuales adversos.

Efecto anticoli-nérgico Bloqueo de bomba de amina Fármaco Seda-ción Efecto anticoli-nérgico Bloqueo de bomba de amina 5-HT NA D Amoxapina ++ + Maprotilina +++ Venlafaxina 0, + Trazodona Bupropión +, 0 Mirtazapina Nefazodona

Hipo-tensión postural Fármaco Agita-ción Hipo-tensión postural Moles-tias GI Disfun-ción sexual ↑ o ↓ de peso Amoxapina ++ + Maprotilina +++ ↑+ Venlafaxina 0, ↓+ Trazodona ↑+, ↓+ Bupropión ↓++ Mirtazapina ↑++ Nefazodona

ISRS Todos son muy selectivos por 5-HT. Acciones antidepresivas similares a los ATC pero con menores efectos antihistamínicos y anticolinérgicos. Son los fármacos más utilizados actualmente. La combinación de ISRS con inhibidores de la MAO causa el síndrome de serotonina: colapso CV, hipertermia, rigidez muscular. Datos no confirmados indican que al inicio del tratamiento puede haber un incremento de la ideación suicida. Hiponatremia en el adulto mayor

Diferencias farmacológicas de los ISRS Fármaco Seda-ción Efecto anticoli-nérgico Bloqueo de bomba de amina 5-HT NA D Fluoxetina + +++ 0, + Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram

Frecuencia de otros efectos adversos de ISRS Fármaco Agita-ción Hipo-tensión postural Moles-tias GI Disfun-ción sexual ↑ o ↓ de peso Fluoxetina ++ ↑+, ↓+ Fluvoxamina Paroxetina Sertralina + Citalopram Escitalopram Citalopram y escitalopram causan prolongación del intervalo QT con riesgo de torsades de pointes.

Dosis Dosis Fármaco Nombre comercial Fluoxetina Dominium 20 mg/d hasta 60 mg/d Fluvoxamina Luvox 50-100 mg/d hasta 300 mg/d Paroxetina Paxil Sertralina Zoloft 50 mg/d hasta 200 mg/d Citalopram Zentius 20 mg/d hasta 40 mg/d Escitalopram Lexapro 10 mg/d hasta 20 mg/d

INHIBIDORES DE MAO Se usa rara vez por sus efectos adversos graves. Acción es prolongada por inhibición irreversible de la MAO → acumulación de tiramina. Por VO pueden causar hipertensión grave con alimentos con tiramina: queso, cerveza, habas, pescado ahumado, salchicha fermentada, etc. Selegina: vía sublingual o transdérmica. Muchas interacciones farmacológicas. Selegina se usa en la enfermedad de Parkinson.

Mecanismo de acción de los inhibidores de MAO

Selectividad de la inhibición de la captación de NA y 5-HT

Efectos adversos: resumen Molestias digestivas. Sedación, pueden ser útiles en agitación. Alto potencial de hipotensión ortostática. Aumento de peso. Trastornos de la función sexual. Aumento de la ideación suicida al inicio del tratamiento.

SEDACIÓN ISRS: fluvoxamina y paroxetina. Antagonistas de la serotonina: nefazadona, trazodona. ATC y policíclicos: amitriptilina, amoxapina, clomipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, trimipramina, mirtazapina.

MOLESTIAS DIGESTIVAS ISRS: citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina. ISRS-NA: duloxetina, venlafaxina. Antagonistas de la serotonina: nefazadona. ATC y policíclicos: clomipramina.

HIPOTENSION ORTOSTATICA ATC y policíclicos: amitriptilina, doxepina, imipramina. Inhibidores de la MAO: fenelzina, tranilcipromina.

AUMENTO DE PESO ATC y policíclicos: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, mirtazapina, trimipramina, Selegina se usa en la enfermedad de Parkinson.

TERAPIA ELECTROCONVULSIVA (TEC) Eficacia similar a los antidepresivos. Aumenta los niveles cerebrales de BDNF. Respuesta en el 60 a 80%. Tratamiento de elección para la depresión suicida grave. Causa confusión y pérdida de la memoria que persiste varios días o semanas. BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro.