AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR 29/06/2017 DR. ESAU ESPAÑA MORALES NEUMOLOGO

AGENDA DEFINICION DE HPERTENSION PULMONAR CLASIFICACION HERRAMIENTAS PARA EL DIAGNOSTICO TRATAMIENTO DE ELECCION –ALGORITMO

HIPERTENSION PULMONAR HAP se define clínicamente como un grupo de enfermedades caracterizadas por el aumento progresivo de las resistencia vascular pulmonar que conduce a la insuficiencia ventricular derecha y muerte precoz. El pronostico está condicionado por las interacciones fisiopatológicas complejas entre la progresión (o regresión) de cambios obstructivos en la microcirculación pulmonar y la respuesta del ventrículo derecho.

Sospecha Clínica (síntomas & signos, RX, EKG) Eco - Doppler IT > 3.4 m/s PAPs > 50 mmHg IT 2.8 – 3.4 m/s PAPs 36 - 50 mmHg IT <2.8 m/s PAPs < 36 mmHg Asintomático Otros datos ECO de HP? ECO ejercicio ? Continuar: Referir a centro especializado Descarta HP

DIAGNOSTICO HEMODINAMICO: Hipertensión pulmonar (HP) se define como un aumento en la presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo calculada por cateterismo cardiaco derecho (CCD) El diagnóstico de Hipertensión Arterial Pulmonar incluye además, la demostración de una PAPC < 15 mmHg y la existencia de un RVP > 3 UW

HIPERTENSION PULMONAR Se sabe que existe un desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis, a favor de la proliferación. El desequilibrio entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras ha servido como base para desarrollar los actuales tratamientos médicos.

COMO SE PRODUCE:

CLASIFICACION CLINICA DE LA HIPERTENSION PULMONAR 5°CONGRESO MUNDIAL HP -NIZA 2013

CLASIFICACION CLINICA DE LA HIPERTENSION PULMONAR 5° CONGRESO MUNDIAL HP -NIZA 2013

CLASIFICACION CLINICA DE LA HIPERTENSION PULMONAR 5° CONGRESO MUNDIAL HP-NIZA 2013

Clasificación Hipertensión Pulmonar 1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1 HAP idiopática 1.2 HAP hereditaria 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocido 1.3 Inducida por drogas o toxinas 1.4 Asociada con: 1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2 Infección por VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis 1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN) 2. HP por cardiopatías izquierdas 2.1 Disfunción sistólica del VI 2.2 Disfunción diastólica del VI 2.3 Enfermedad valvular 2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI Genética Tóxica Inflamatoria Infecciosa Hiperdinámica Congénita Parasitaria De causa desconocida 3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo 4. HP por tromboembolia crónica 5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria 5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

Una enfermedad multifacética Diferente pronostico, diferente tratamiento No existe una prueba diagnóstica ideal para identificarla integralmente Proceso diagnóstico ordenado Sospecha Evaluación inicial Caracterización Confirmación Evaluación funcional

J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50

J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50 Dextro-rotación Hipertrofia / Dilatación VD, AD Cambios ST-T BRDHH Tronco de AP Prominente Dilatación de AP Centrales Diámetro de la RD Cardiomegalia: CD J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50

HP debida a cardiopatía izquierda Causa muy común Oudiz RJ. Clin Chest Med 2007; 28: 233–241 Rich S, Rabinovitch M. Circulation 2008; 118; 2190-2199 Benza RL, et al. Adv in Pulm Hyperten 2006; 5(1): 21-29 Oudiz RJ. Clin Chest Med 2007; 28: 233–241 Rich S, Rabinovitch M. Circulation 2008; 118; 2190-2199 Benza RL, et al. Adv in Pulm Hyperten 2006; 5(1): 21-29 HP debida a cardiopatía izquierda Causa muy común Utilidad del ecocardiograma (disfunción sistólica o diastólica) Puede necesitar cateterismo HP debida a Neumopatía crónica Causa también común (prevalencia de EPOC) PFR completas Imagen (tomo de alta resolución) HP severa; Mecánica preservada, hipoxemia severa, no gran hipercapnia, DLCO muy bajo Cateterismo prn Definirlas como: neumopatía sin HP, con HP y con HP severa J Am Coll Cardiol 2013; 62: D100-8 J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50

Sensibilidad 90-100% Especificidad 94-100% HAPI vs CTEPH* *Fedulo PF, NEJM 2001 J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50

Caracterizaci+on Caracterización J Am Coll Cardiol 2013; 62: D42-50

Caracterización HAP POSIBLE HAP HAP ASOCIADA HAP IDIOPATICA H Clínica Completa Examen Físico Enfermedad Cardiaca Congénita Ecocardiograma, CCD Anticuerpos específicos Escleroderma, lupus, Sjögren Clínica Drogas/Toxinas Historia de exposición HAP ASOCIADA Porto -Pulmonar US hepato-esplénico, PFH, CCD Esquistosomiasis Endémica, Anticuerpos Clínica, Biopsia Infección por VIH-1 Serología para VIH-1 Hereditaria H familiar, estudio genético HAP IDIOPATICA

ALGORITMO TRATAMIENTO NIZA 2013

ALGORITMO TRATAMIENTO NIZA 2013

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO PARA HAP Iloprost Selexipag Bosentan Macitentán Riociguat Sildenafil - Tadalafil Humbert, N Eng J Med, Set 2004

TRATAMIENTO ACTUAL

ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ENDOTELINA-1 Endotelina-1: producida por Endotelio vascular pulmonar, fibras musculares de AP y por fibroblastos pulmonares. Estimulantes de la síntesis de E-1: hipoxia, factores de crecimiento, citoquinas, estrés por fricción intravascular, angiotensina II entre otros. Inhibe la síntesis: prostaciclina y ON Acción: Vasoconstricción, proliferación/inflamación y fibrosis

ENDOTELINA-1 Modelos pre-clínicos de HP: E-1 aumentada en plasma y expresada en vasos pulmonares en HAPI, HAP por colagenopatías, cardiopatía congénita e infección por VIH Acción biológica de E-1: unión a receptores A y B

BOSENTAN Antagonista dual o no selectivo de los receptores de la E-1 FDA y EMEA: HAP-CF II A IV HAPI Y ASOCIADA A ESCLERODERMIA LANCET 2001;358:119-23 N= 32 pacientes Randomizados 2:1 para recibir 125 mg BID de Bosentan o Placebo 12 semanas mejoría hemodinámica, aumento IC y descenso de PAD, de RVP y aumento del tes de caminata de 6 minutos (+60 metros)

BOSENTAN BREATHE-1 (NEJM 2002;346:896-903) N=213 PACIENTES CF III-IV Randomizados 1:1 Bosentan o Placebo Se demostró que la dosis 125 mg cada 12 horas era la que tenía menos hepatotoxicidad y que mejoraba las constantes hemodinámicas y de caminata de 6 minutos en comparación de dosis mas altas En subgrupo de 85 pacientes con HAPI se demostró que mejoró los parámetros ecocardiográficos

BOSENTAN La sobrevida en el seguimiento de > 2 años fue de 96% al año y 89% a los 2 años vs 69 y 57% de la cohorte de referencia de la NIH. BREATHE-5 HIPERTENSION PULMONAR ASOCIADA A CARDIOPATIAS CONGENITAS (Circulation 2006;114:48-54) Pacientes con síndrome de Eisenmenger (SE) Seguimiento de 16 semanas. Hipotesis: Bosentan no empeora el shunt y por ende no empeora la saturación arterial de O2

Eisenmenger

BOSENTAN Redujo significativamente la RVP (p=0.04) Aumento la distancia recorrida en caminata de 6 minutos (53.1 mt, p=0.008) BREATHE-5 OLE (abierto continuado) por 40 semanas: mejoría en capacidad funcional. Grupo placebo en esta fase recibió Bosentan: mejoraron la caminata de 6 min en 32 mt

BOSENTAN BREATHE-3 (Clin Pharmacol Ther 2003;73:372-82) N=19 niños Seguimiento de 12 semanas HAPI y Asociada a Cardiopatía Congénita Niños entre 4 y 17 años (10 HAPI y 9 Cardiopatía Congénita) CF III 4 semanas con 62.5 mg BID (40 kg) 31.5 mg BID (20- 40Kg) y 31.5 mg QD (10-20 KG) y mantenimiento de 125 mg BID, 62.5 mg BID y 31.5 mg QD respectivamente Semana 12 se produjo disminución de RVP y mejora hemodinámica. 3 pacientes aumento transaminasas. No hubo mortalidad.

TRATAMIENTO PARA HAP Iloprost Selexipag Bosentan Macitentán Riociguat Sildenafil - Tadalafil Humbert, N Eng J Med, Set 2004

OXIDO NITRICO NO se une a su receptor guanil ciclasa, mismo que cataliza la conversión de guanosin 5’trifosfato (GTP) a guanosin 3’-5´monofosfato cíclico (cGMP) El cGMP reduce calcio intracelular y relaja el músculo liso con vasodilatación

INHIBIDOR SELECTIVO DE PDE5 SILDENAFIL, TADALAFIL(Neumología y Cirugía de Tórax; vol 65(4):186-200, 2006) Vasodilatadores pulmonares selectivos: incrementan NO al inhibir la fosfodiesterasa 5 del endotelio pulmonar. HAPI, HP por colagenopatía y en Enf. Tromboembólica crónica, mostraron resultados favorables mejorando la calidad de vida y la sobrevida

INHIBIDOR SELECTIVO DE PDE5 Estudio SUPER (NEJM 2005; 353:2148-57) N= 278 HAPI O HP ASOCIADA COLAGENOPATIA 20,40,80 mg día vs Placebo x 12 semanas Punto primario basal fue a las 12 semanas: Mejoría en la caminata de 6 minutos, reducción de PAPm y reducción de CF La mejoría significativa fue mejor para el grupo de 80 mg diarios (p<0.001, P<0.001 y p<0.003 respectivamente).

VIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS IMATINIB (Archivos de Bronconeumología Vol 44, Issue 12, Dec 2008) Antagonista del Factor de Crecimiento de Plaquetas Acción anti proliferativa HAP -CF IV refractarios al tratamiento en asociación Mejoría de parámetros hemodinámicos, mejoría en caminata de 6 minutos y reducción de la clase funcional y RVP

ESTIMULANTE DE GUANILATO –CICLASA SOLUBLE (GMPs) RIOCIGUAT (NEJM 2013; 369:319-329) GMPc intracelular desempeña regulación del tono vascular, proliferación, fibrosis e inflamación HAP disfunción endotelial, alteración de síntesis de NO y estimulación insuficiencia de la vía NO-GCs- GMPc RIOCIGUAT restablece la vía NO-GCs-GMPc Resultado: incremento de la distancia en caminata 6 minutos, incremento en capacidad al ejercicio, reducción de las RVP, Aumento GC

RIOCIGUAT INDICACIONES APROBADAS: HAP y ETEC DOSIFICACIÓN: 1 mg TID x 2 semanas Incrementar 0.5 mg TID cada 2 semanas hasta un máximo de 2.5 mg TID si PA > 95 mmHg y paciente sin datos de hipotensión

TRATAMIENTO PARA HAP Iloprost Selexipag Bosentan Macitentán Riociguat Sildenafil - Tadalafil Humbert, N Eng J Med, Set 2004

VIA DE LA PROSTACICLINA ILOPROST análogo del epoprostenol (Guías para el Diagnostico y Tratamiento de la HAP-Consenso Colombiano 2012) Indicaciones HAPI, Colagenopatías (esclerodermia), ETEC en clase funcional III-IV Dósis: 30-200 ug/día (6 a 9 nebulizaciones ) Produce un incremento de la distancia de caminata de 6 minutos, aumento de GC y reducción de PAPm

TERAPIA COMBINADA

METAS DEL TRATAMIENTO: CLASE FUNCIONAL I o II HEMODINAMICAS: Normalizar la Función VD ECOCARDIOGRAFICAS: Normal o cerca de lo normal el tamaño del VD y la Función BNP Y OTROS MARCADORES: Normales CAMINATA DE 6 MINUTOS: 380 a 440 mts

REDUCCION DE LA MORTALIDAD EN UN 44% COMPARADO CON GRUPOS CRONTROLES EN TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO META- ANALISIS CON HAP

PAH treatments in LA X Argentina México Perú Ecuador Brasil Colombia Venezuela Chile Guatemal Epoprostenol X Treprostinil Iloprost Beraprost Selexipag* Bosentán Ambrisentán Macitentán* Sildenafil Tadalafil Riociguat* Atrial Septost Lung Tx P. Endarterect. Balloonplasty

CONCLUSIONES TENEMOS UNA MEJOR COMPRENSIÓN DE LOS MECANISMOS PATOFISIOLOGICOS Y LOS DESENCADENANTES EXISTE RETRASO EN EL DIAGNOSTICO Y CUANDO SE HACE EL PACIENTE TIENE HAP MAS AVANZADA

CONCLUSIONES EN LOS PAISES EN VIAS DE DESARROLLO NO TENEMOS ACCESO A LOS TRATAMIENTOS NOVEDOSOS POR LOS ALTOS COSTES ECONOMICOS NECESITAMOS EQUIPOS MULTIDISCIPLINARIOS PARA IDENTIFICAR PACIENTES CON HAP (REUMATOLOGO, INFECTOLOGO, CARDIOLOGO, NEUMOLOGO, INTERNISTA, ETC) GRACIAS

REALIDAD EN LATINOAMERICA Registro Comercialización Cobertura Compasivo Estudios Clínicos Referencia a Centros Especializados

ALGORITMO TRATAMIENTO NIZA 2013