“Tratamiento de la ascitis y síndrome hepatorrenal” Sebastián E. Ferretti Hospital Provincial del Centenario Universidad Nacional de Rosario Sebastián E. Ferretti Hospital Provincial del Centenario Universidad Nacional de Rosario

Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática Hemorragia Variceal Complicaciones de la cirrosis Cirrosis Ascitis Encefalopatia Ictericia Hipertensión portal Hipertensión portal Peritonitis Bacteriana espontanea Peritonitis Bacteriana espontanea Síndrome hepatorrenal Síndrome hepatorrenal COMPLICATIONS OF CIRRHOSIS

Anatomía normal del eje espleno-portal Sinusoide Hígado NORMAL VASCULAR ANATOMY OF THE LIVER

SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION Cirrosis hepática Cirrosis hepática Hipertensión portal sinusoidal Colaterales Porto-sistémicas Colaterales Porto-sistémicas Esplenomegalia

AN INCREASE IN PORTAL VENOUS INFLOW SUSTAINS PORTAL HYPERTENSION Vasodilatación esplácnica Vasodilatación esplácnica Aumento del flujo sanguíneo portal Venas mesentéricas Venas mesentéricas Vena porta Vena porta Shear stress

Cirrosis Hipertensión portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA  SNS  ADH Reabsorción renal de Na y agua Vasoconstricción renal Ascitis Síndrome hepatorenal

Probabilidad de desarrollar ascitis en pacientes con cirrosis D`Amico G, et al – J Hepatol % / año 60%

Etiología de la ascitis en pacientes hospitalizados Reynolds T, et al – Clin Liv Dis % 6% 12% 5% 1%

No ascitis No várices Compensada Curso clínico de la cirrosis hepática D`amico G Várices No ascitis Ascitis ± Várices Sangrado ± Ascitis Muerte Estadío 1 Estadío 2 Estadío 3 Estadío 4 Descompensada 7% 4,4% 1 % 3,4 % 4% 6,6% 7,6% 20 % 57 %

Sobrevida posterior al desarrollo de ascitis D`Amico G, et al – J Hepatol 2006 Sobrevida media: 2 años

Grado I Grado II Grado III International Ascites Club Clasificación de la ascitis

Grado I Grado II Grado III Tratamiento de la ascitis No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d) No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d)

Grado I Grado II Grado III Tratamiento de la ascitis No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d) No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d) Dieta hiposódica + Diuréticos: - Epironolactona (hasta 400mg /d ) (Inicio 100mg /día) - Furosemida (hasta 160mg /d) (inicio: 40mg/día) Dieta hiposódica + Diuréticos: - Epironolactona (hasta 400mg /d ) (Inicio 100mg /día) - Furosemida (hasta 160mg /d) (inicio: 40mg/día)

Grado I Grado II Grado III Tratamiento de la ascitis No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d) No tratamiento o Dieta hiposódica (2.5 g = 90 mmol/d) Dieta hiposódica + Diuréticos: - Epironolactona (hasta 400mg /d ) (Inicio 100mg /día) - Furosemida (hasta 160mg /d) (inicio: 40mg/día) Dieta hiposódica + Diuréticos: - Epironolactona (hasta 400mg /d ) (Inicio 100mg /día) - Furosemida (hasta 160mg /d) (inicio: 40mg/día) Paracentesis + Dieta hiposódica + Diuréticos Paracentesis + Dieta hiposódica + Diuréticos

Tratamiento de la ascitis Tratamiento de la enfermedad de base Restricción hídrica (Na <130) Reposo (?) - Abstinencia alcohólica - Antivirales - Abstinencia alcohólica - Antivirales

Espironolactona vs Furosemida en el tratamiento de la ascitis Furosemida (80mg/día) 5 días Furosemida (160mg/día) 5 días Espironolactona(150mg/día) 5 días Espironolactona(300mg/día) 5 días Espironolactona(150mg/día) 5 días Espironolactona(300mg/día) 5 días Furosemida (80mg/día) 5 días Furosemida (160mg/día) 5 días Perez Ayuso RM et al – Gastroenterology 1983 Grupo 1 (n=21) Grupo 2 (n=19) (11/21) 52% (11/21) 52% (18/19) 95% (18/19) 95% (9/10) 90% (9/10) 90% (0/1) 0% (0/1) 0%

Tratamiento de la ascitis Dieta hiposódica 10% Respuesta 90% No respuesta Diuréticos 90% Respuesta 10% No respuesta Ascitis refractaria Ascitis

Ingesta de sodio Uso de AINES Alcoholismo activo Infección en curso Hepatocarcinoma Causas de falta de respuesta a diuréticos en ascitis

Definición de Ascitis refractaria Ascitis resistente a diuréticos Ascitis resistente a diuréticos Ascitis intratable con diuréticos Ascitis intratable con diuréticos Aquella que no puede ser eliminada o cuya recidiva no puede evitarse Aquella que no puede ser eliminada o cuya recidiva no puede evitarse Con dosis máximas de diuréticos Con dosis máximas de diuréticos Debido a complica- ciones de los diuréticos Debido a complica- ciones de los diuréticos International Consensus Conference Ascites Club 20% 80%

Duración del tratamiento: Dosis máximas de diuréticos por al menos una semana (ingesta Na <2.5 gr/día) Duración del tratamiento: Dosis máximas de diuréticos por al menos una semana (ingesta Na <2.5 gr/día) Requisitos para el diagnóstico de ascitis refractaria Falta de respuesta: Pérdida de peso <0.8 kg en 4 días con excreción Na urinaria menor a la ingesta de Na Falta de respuesta: Pérdida de peso <0.8 kg en 4 días con excreción Na urinaria menor a la ingesta de Na Recurrencia precoz: Reaparición de ascitis grado 2-3 luego de 4 semanas de la movilización Recurrencia precoz: Reaparición de ascitis grado 2-3 luego de 4 semanas de la movilización International Consensus Conference Ascites Club

Hiper/hipopotasemia (K 6 mEq/l) Hiponatremia (Na sérico 10 mEq/l) Deshidratación Encefalopatía (ausencia de otro factor precipitante) Insuficiencia renal (↑ creatinina 100% ó > 2mg/dl) Alcalosis o acidosis metabólica Complicaciones asociadas al uso de diuréticos en ascitis International Consensus Conference Ascites Club

Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) TIPS Shunt peritoneo-venoso Trasplante hepático Tratamiento de la ascitis refractaria

Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) TIPS Shunt peritoneo-venoso Trasplante hepático Tratamiento de la ascitis refractaria

Paracentesis + Albúmina vs. Diuréticos en pacientes con ascitis a tensión Gines P et al – Gastroenterology Paracentesis + Albúmina (n=58) Paracentesis + Albúmina (n=58) 96,5% Respuesta al tratamiento % % 72,8% días 11,7±1,5 p <0.05 Diuréticos (n=59) Diuréticos (n=59) Estadía hospitalaria Paracentesis + Albúmina (n=58) Paracentesis + Albúmina (n=58) Diuréticos (n=59) Diuréticos (n=59) 31±2,8 p <0.001

Paracentesis + Albúmina vs. Diuréticos en pacientes con ascitis a tensión Gines P et al – Gastroenterology Paracentesis + Albúmina (n=58) Paracentesis + Albúmina (n=58) 17,2% Complicaciones % % 61% p <0.001 Diuréticos (n=59) Diuréticos (n=59) % % Hiponatremia 5,1% 30,8% 10,3% 28,8% 27,1% Encefalopatía Falla renal p <0.001 p < ,4% p <0.001 Paracentesis + Albúmina (n=58) Diuréticos (n=59)

Paracentesis + Albúmina vs. Diuréticos en pacientes con ascitis a tensión Gines P et al – Gastroenterology 1987 DIURETICOS PARACENTESIS Semanas Probabilidad DIURETICOS PARACENTESIS Probabilidad Semanas Readmisión al hospital Sobrevida

↓ tiempo de recurrencia de ascitis ↑ incidencia de hiponatremia y falla renal ↑ mortalidad ↓ tiempo de recurrencia de ascitis ↑ incidencia de hiponatremia y falla renal ↑ mortalidad Ruiz del Arbol et al. - Gastroenterology 1997 ↑ ARP >50% del nivel pre-paracentesis con un valor final >4ng/ml/h Gines et al. - Gastroenterology 1996 Disfunción circulatoria post-paracentesis (DCPP) Probabilidad de sobrevida p< Basal 1 hora 6to día Paracentesis total: 7.7 ± 2.4L 50 ARP (ng/mL/h)

La disfunción circulatoria post-paracentesis (DCP) depende del tipo de expansor plasmático y del volumen de ascitis extraído La disfunción circulatoria post-paracentesis (DCP) depende del tipo de expansor plasmático y del volumen de ascitis extraído Desarrollo de DCP % % Ascitis extraída Global <5-6 L >5-6 L No expansor Fisiológico Expansor sintético Albúmina No expansor Fisiológico Expansor sintético Albúmina Gines et al., Gastroenterology 1988; Gines et al., Gastroenterology 1996 Sola-Vera et al., Hepatology 2003 Gines et al., Gastroenterology 1988; Gines et al., Gastroenterology 1996 Sola-Vera et al., Hepatology 2003 POST-PARACENTESIS CIRCULATORY DYSFUNCTION (PCD) DEPENDS ON THE TYPE OF PLASMA VOLUME EXPANDER AND THE AMOUNT OF ASCITES REMOVED

Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) TIPS Shunt peritoneo-venoso Trasplante hepático Tratamiento de la ascitis refractaria

Shunt portosistémico intrahepático transyugular Vena Hepática Vena Hepática Vena Porta TIPS THE TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT

TIPS en ascitis refractaria Más de 3 paracentesis por mes Contraindicación paracentesis Ascitis tabicada Hidrotorax masivo Más de 3 paracentesis por mes Contraindicación paracentesis Ascitis tabicada Hidrotorax masivo Encefalopatía pre-existente ICC pre-existente (FE <55%) Child-Pugh >12 Edad >70 años Encefalopatía pre-existente ICC pre-existente (FE <55%) Child-Pugh >12 Edad >70 años Recomendado No recomendado

TIPS cubiertos con Politetrafluoroetileno POLYTETRAFLUOROETHYLENE (e-PTFE)-COVERED TIPS

Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) Paracentesis evacuadora con expansión plasmática (Albúmina 8 g/L) TIPS Shunt peritoneo-venoso Trasplante hepático Tratamiento de la ascitis refractaria

Anastomosis peritoneovenosa en la ascitis refractaria Válvula uni- direccional PERITONEO-VENOUS SHUNT (PVS) IS USEFUL IN THE TREATMENT OF REFRACTORY ASCITES Complicaciones: - CID - EAP - Infección - Obstrucción Complicaciones: - CID - EAP - Infección - Obstrucción No mejora la sobrevida No se aconseja en candidatos a transplante hepático No se aconseja en candidatos a transplante hepático Disminuye el número de paracen- tesis evacuadoras Disminuye el número de paracen- tesis evacuadoras Indicación: - Requerimiento paracentesis (más de 3 por mes) - Contraindicación de OLT ó TIPS - Requerimiento paracentesis (más de 3 por mes) - Contraindicación de OLT ó TIPS

En todo paciente con ascitis refractaria debe evaluarse la posibilidad de un trasplante hepático En todo paciente con ascitis refractaria debe evaluarse la posibilidad de un trasplante hepático Tratamiento de la ascitis refractaria Resumen La paracentesis evacuadora con reposición de albúmina (8g/l) es el primer tratamiento de elección La paracentesis evacuadora con reposición de albúmina (8g/l) es el primer tratamiento de elección El TIPS puede recomendarse en pacientes que no toleran las paracentesis (más de 3 por mes), Child < 13, sin EPS ni cardiopatía El TIPS puede recomendarse en pacientes que no toleran las paracentesis (más de 3 por mes), Child < 13, sin EPS ni cardiopatía El shunt peritoneo-venoso puede recomendarse en casos no candidatos a OLT, alto requerimiento de paracentesis y contraindicación de TIPS El shunt peritoneo-venoso puede recomendarse en casos no candidatos a OLT, alto requerimiento de paracentesis y contraindicación de TIPS

Cirrosis Hipertensión portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA  SNS  ADH Reabsorción renal de Na y agua Vasoconstricción renal Ascitis Síndrome hepatorenal

Síndrome hepatorrenal

Evolución temporal de las alteraciones hemodinámicas en la cirrosis Circulación hiperdinámica Retención de Sodio Activación de SNS y SRAA ↑ ADH - Hiponatremia SHR Tipo 2 SHR Tipo 1 Tiempo Grado de vasodilatación arteriolar esplácnica Grado de vasodilatación arteriolar esplácnica Cirrosis Compensada Ascitis

Hipertension portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA,  SNS y  ADH Vasoconstricción renal  Actividad de sustancias vasodilatadoras renales Fisiopatología del SHR Teoría de la vasodilatación

Hipertension portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA,  SNS y  ADH Vasoconstricción renal  Actividad de sustancias vasodilatadoras renales Vasoconstricción Angiotensina II Noradrenalina Neuropéptido Y Endotelina Adenosina Leucotrienos F2-Isoprostanos Vasodilatación Prostaglandinas Oxido nítrico Péptidos natriuréticos Calicreína-quinina SINDROME HEPATORRENAL Fisiopatología del SHR Teoría de la vasodilatación

Hipertension portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA,  SNS y  ADH Vasoconstricción renal  Actividad de sustancias vasodilatadoras renales Vasoconstricción Angiotensina II Noradrenalina Neuropéptido Y Endotelina Adenosina Leucotrienos F2-Isoprostanos Vasodilatación Prostaglandinas Oxido nítrico Péptidos natriuréticos Calicreína-quinina - Hemorragia digestiva - Exceso de diuréticos - Paracentesis de gran volumen Fisiopatología del SHR Teoría de la vasodilatación SINDROME HEPATORRENAL

Hipertension portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA,  SNS y  ADH Vasoconstricción renal  Actividad de sustancias vasodilatadoras renales Vasoconstricción Angiotensina II Noradrenalina Neuropéptido Y Endotelina Adenosina Leucotrienos F2-Isoprostanos Vasodilatación Prostaglandinas Oxido nítrico Péptidos natriuréticos Calicreína-quinina - PBE - Hepatitis alcohólica Fisiopatología del SHR Teoría de la vasodilatación Incapacidad del corazón para compensar la ↓ de la precarga Incapacidad del corazón para compensar la ↓ de la precarga SINDROME HEPATORRENAL

International Ascites Club - Gut 2007 Cirrosis con ascitis Creatinina sérica > 1,5 mg/dl Ausencia de mejoría de la creatinina sérica luego de 2 días de suspensión de diuréticos y expansión de volumen con albúmina (1g/kg/día – máximo 100g) Ausencia de shock Descartar uso actual o reciente de drogas nefrotóxicas Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa: - Proteinuria < 500 mg/dia - Microhematuria (< 50 hematíes por campo) - Ecografía renal normal Cirrosis con ascitis Creatinina sérica > 1,5 mg/dl Ausencia de mejoría de la creatinina sérica luego de 2 días de suspensión de diuréticos y expansión de volumen con albúmina (1g/kg/día – máximo 100g) Ausencia de shock Descartar uso actual o reciente de drogas nefrotóxicas Ausencia de enfermedad renal parenquimatosa: - Proteinuria < 500 mg/dia - Microhematuria (< 50 hematíes por campo) - Ecografía renal normal Criterios diagnósticos del SHR

International Ascites Club - Gut 2007 Falla renal rápidamente progresiva: aumento del 100% de la creatinina sérica hasta >2,5 mg/dl en menos de 2 semanas Falla renal rápidamente progresiva: aumento del 100% de la creatinina sérica hasta >2,5 mg/dl en menos de 2 semanas Clasificación del síndrome hepatorrenal Tipo 1 Factor precipitante: - Paracentesis >5 litros sin expansión - Infección bacteriana - Hepatitis alcohólica - Hemorragia digestiva Factor precipitante: - Paracentesis >5 litros sin expansión - Infección bacteriana - Hepatitis alcohólica - Hemorragia digestiva Pronóstico desfavorable

International Ascites Club - Gut 2007 Falla renal moderada y estable: creatinina sérica entre 1,5 y 2,5 mg/dl Falla renal moderada y estable: creatinina sérica entre 1,5 y 2,5 mg/dl Tipo 2 Frecuentemente asociado con ascitis refractaria Mejor pronóstico que el tipo 1 Puede transformarse en tipo 1 ante un factor precipitante Clasificación del síndrome hepatorrenal

Diferentes tipos de síndrome hepatorrenal Arroyo et al - Gastroenterology 2002 SHR tipo 2 PBE SHR tipo 1 Paracentesis terapéutica Paracentesis terapéutica Cefotaxima Meses Semanas Creatinina (mg/dl) Creatinina (mg/dl)

SURVIVAL IN THE DIFFERENT TYPES OF HEPATORENAL SYNDROME (HRS) Meses Probabilidad sobrevida Probabilidad sobrevida 0 0 Tipo 2 p = Gines et al., Lancet 2003 Tipo 1 Pronóstico del síndrome hepatorrenal Media sobrevida - SHR 1: 15 ds - SHR 2: 6 m - SHR 1: 15 ds - SHR 2: 6 m

Hipertension portal Vasodilatación esplácnica Hipovolemia efectiva  SRAA,  SNS y  ADH Vasoconstricción renal  Actividad de sustancias vasodilatadoras renales Vasoconstricción Angiotensina II Noradrenalina Neuropéptido Y Endotelina Adenosina Leucotrienos F2-Isoprostanos Vasodilatación Prostaglandinas Oxido nítrico Péptidos natriuréticos Calicreína-quinina SINDROME HEPATORRENAL Alternativas terapéuticas en el SHR Trasplante hepático TIPS Vasoconstrictores Albúmina

Sindrome hepatorrenal Vasoconstrictores + Albúmina (40g dia) - Terlipresina - Midodrine + octreotide - Noradrenalina - Terlipresina - Midodrine + octreotide - Noradrenalina 5-15 días Terlipresina: - Dosis inicial: 1mg/4hs EV - 3 días: Si creatinina ↓ 25%: Mantener igual dosis Si creatinina NO ↓ 25%: Aumentar 2mg/4hs - 15 días: Fin de tratamiento Terlipresina: - Dosis inicial: 1mg/4hs EV - 3 días: Si creatinina ↓ 25%: Mantener igual dosis Si creatinina NO ↓ 25%: Aumentar 2mg/4hs - 15 días: Fin de tratamiento Objetivo del tratamiento: Creatinina < 1,5mg/dl Abordaje terapéutico del SHR - Evaluación OLT - Susp. Diuréticos - Admisión UTI (recomendado) - Vía central (no mandatorio) - Evaluación OLT - Susp. Diuréticos - Admisión UTI (recomendado) - Vía central (no mandatorio)

Terlipresina + albúmina en SHR tipo 1 Gloud et al. – Hepatology 2010 Martin-Llahi (2008) Neri (2008) Sanyal (2008) Solanki (2003) Global (95% IC) 3.76 ( ) A favor del control (13/117=11%) A favor del Vasoconstrictores (54/115=46%) Resolución SHR (↓ creatinina < 1.5mg/dl) A favor del Vasoconstrictores (78/134=58%) A favor del control (99/134=74%) Global (95% IC) 0.82 ( ) Martin-Llahi (2008) Neri (2008) Sanyal (2008) Solanki (2003) Pomier (2003) Yang (2001) Riesgo de muerte

Tratamiento del síndrome hepatorrenal El tratamiento farmacológico del SHR debería ser un puente hacia el trasplante hepático El tratamiento farmacológico del SHR debería ser un puente hacia el trasplante hepático Paciente con SHR Paciente con SHR Trasplante hepático Vasoconstrictores y albúmina Vasoconstrictores y albúmina

Función renal pretrasplante y sobrevida postrasplante Función renal pretrasplante y sobrevida postrasplante Satheesh et al. – Hepatology 2002

Respuesta al SHR y sobrevida post-transplante Respuesta al SHR y sobrevida post-transplante Sanyal et al. – Gastroenterology 2008

Aplicabilidad limitada (pacientes Child C) Alternativa en pacientes Child B sin respuesta a vasoconstrictores y albúmina Alternativa en pacientes Child B sin respuesta a vasoconstrictores y albúmina TIPS en síndrome hepatorrenal Efectos beneficiosos en pacientes con SHR Tratamiento como complemento de la terapia con vasoconstrictores y albúmina Tratamiento como complemento de la terapia con vasoconstrictores y albúmina

Tratamiento NO recomendado (hipotensión - coagulopatía) Indicaciones puntuales: - Falla al tratamiento con vasoconstrictores ó TIPS - Sobrehidratación - Hiperpotasemia - Acidosis metabólica - Falla al tratamiento con vasoconstrictores ó TIPS - Sobrehidratación - Hiperpotasemia - Acidosis metabólica Hemodiálisis en síndrome hepatorrenal MARS y Prometheus: Efectivo en algunos estudios

Tratamiento más efectivo Elevada morbi-mortalidad post-trasplante Debería existir prioridad en pacientes con SHR Elevada mortalidad en lista de espera (escasez de órganos) Trasplante hepático en síndrome hepatorrenal En pacientes con más de 12 semanas de tratamiento de soporte renal: Doble trasplante (hepático y renal) En pacientes con más de 12 semanas de tratamiento de soporte renal: Doble trasplante (hepático y renal)

La PBE es la infección más frecuente en pacientes cirróticos La PBE es la infección más frecuente en pacientes cirróticos Infección urinaria Infección urinaria Neumonía PBE Bacteriemia Relacionada a procedimientos Relacionada a procedimientos Espontánea Pacientes cirróticos hospitalizados Pacientes cirróticos hospitalizados Fernández J et al.; Hepatology pacientes 507 admisiones 572 Infecciones bacterianas 405 pacientes 507 admisiones 572 Infecciones bacterianas

Tito et al; Hepatology % sobrevida al año Sobrevida media 9 meses Probabilidad Sobrevida Post-PBE (%) Meses La PBE es una complicación de impacto pronóstico en pacientes cirróticos La PBE es una complicación de impacto pronóstico en pacientes cirróticos

Peritonitis bacteriana espontánea Definición ≥ 250 PMN en líquido ascítco (cultivo LA +/-) Diagnóstico Infección del líquido ascítico en ausencia de un foco intra-abdominal Infección del líquido ascítico en ausencia de un foco intra-abdominal

Neutroascitis: ≥ 250 PMN en líquido ascítco con cultivo (-) Es considerada PBE con cultivo negativo Se trata de la misma manera que la PBE Similar pronóstico que la PBE Es considerada PBE con cultivo negativo Se trata de la misma manera que la PBE Similar pronóstico que la PBE Variantes Peritonitis bacteriana espontánea

Bacterioascitis: < 250 PMN en líquido ascítco con cultivo (+) Se debe tratar si se asocia a síntomas Se debe repetir paracentesis en 48hs para definir tratamiento Si presenta ≥250 PMN se trata como PBE Si presenta <250 PMN no se trata Se debe tratar si se asocia a síntomas Se debe repetir paracentesis en 48hs para definir tratamiento Si presenta ≥250 PMN se trata como PBE Si presenta <250 PMN no se trata Variantes Peritonitis bacteriana espontánea

Peritonitis secundaria: Infección del LA como consecuencia de un foco séptico abdominal (ej: perforación) Infección del LA como consecuencia de un foco séptico abdominal (ej: perforación) Proteinas en LA > 10 g/L Gllucosa en LA < 50 mg/dl LDH en LA > LDH plasma Flora polimicrobiana en LA Falta de respuesta al tratamiento Proteinas en LA > 10 g/L Gllucosa en LA < 50 mg/dl LDH en LA > LDH plasma Flora polimicrobiana en LA Falta de respuesta al tratamiento Peritonitis bacteriana espontánea Variantes - TAC de abdomen - Tratamiento quirúrgico precoz - TAC de abdomen - Tratamiento quirúrgico precoz

Hipertensión portal Hipertensión portal Alt. estructurales pared intestinal Alt. estructurales pared intestinal Sobrecrecimiento Bacteriano intestinal Sobrecrecimiento Bacteriano intestinal Translocación bacteriana intestinal Translocación bacteriana intestinal Colonización del líquido ascítico Colonización del líquido ascítico Bacteriemia Patogénesis de las infecciones en cirrosis Hipomotilidad Disfunción inmune Disfunción inmune

La translocación bacteriana es mayor en pacientes con hepatopatía más avanzada La translocación bacteriana es mayor en pacientes con hepatopatía más avanzada % Ganglios linfáticos mesentéricos con cultivo bacteriológico positivo % Ganglios linfáticos mesentéricos con cultivo bacteriológico positivo Cirrosis Sin Ascitis Cirrosis Sin Ascitis 3/54 5/25 4/13 Cirrosis Ascitis Cirrosis Ascitis Child B Child A Child C 1/29 3/ Cirera I et al.; J Hepatol 2001

Las infecciones bacterianas son más frecuentes en pacientes con enfermedad avanzada 48% 23% 3% 17% 5% 1% 27% 10% 3% Bleichner 1986 (n=149) Bleichner 1986 (n=149) Kuo 1991 (n=2589) Kuo 1991 (n=2589) Yoshida 1993 (n=1140) Yoshida 1993 (n=1140) Child B Child A Child C % Pacientes con Infección bacteriana % Pacientes con Infección bacteriana

Características clínicas de la PBE NORFLOXACIN REDUCES RECURRENCE OF SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) Fiebre Ictericia Dolor abdominal Confusión Defensa abdominal Hipotensión Ausencia síntomas % %

Diagnóstico microbiológico El rescate bacteriano en líquido ascítico es de ~40-60% La inoculación del líquido ascítico en frascos de Hemocultivo al pie de la cama del paciente aumenta significativamente el porcentaje de rescate bacteriano Peritonitis bacteriana espontánea

Gérmenes aislados en PBE Gérmen Bacilos Gram-negativos Escherichia Coli Klebsiella spp Otros Cocos Gram-positivos Estreptococo pneumoniae Porcentaje Otros estreptococos 74.3% 54.8% 8,5% 10,9% 25.6% 14.6% 9.7% Estafilococo Aureus 1.2% Navasa M et al.; Gastroenterology 1996

Tratamiento Cefalosporinas de tercera generación : - Cefotaxima: 2 gr cada 12hs EV (mínimo 5 días) - Ceftriaxona: 1 gr cada 12hs EV (mínimo 5 días) Cefalosporinas de tercera generación : - Cefotaxima: 2 gr cada 12hs EV (mínimo 5 días) - Ceftriaxona: 1 gr cada 12hs EV (mínimo 5 días) Alternativas: Ampicilina-sulbactam, ciprofloxacina En algunos pacientes puede administrarse en forma concomitante Albúmina: - BUN >30mg/dl - Creatinina >1mg/dl - Bilirrubina >3mg% En algunos pacientes puede administrarse en forma concomitante Albúmina: - BUN >30mg/dl - Creatinina >1mg/dl - Bilirrubina >3mg% Peritonitis bacteriana espontánea - 1,5gramos/kg el primer día - 1 mg/kg el tercer día - 1,5gramos/kg el primer día - 1 mg/kg el tercer día

Peritonitis bacteriana espontánea Tratamiento ATB Paracentesis (48hs) ↓ PMN ≥25% Respuesta satisfactoria Falla al tratamiento SI NO

Indicaciones de profilaxis para PBE Pacientes cirróticos hospitalizados con hemorragia digestiva Pacientes cirróticos hospitalizados con hemorragia digestiva Pacientes cirróticos recuperados de un episodio de PBE Pacientes cirróticos recuperados de un episodio de PBE Profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo - Norfloxacina 400mg diarios (VO) 7 días - Ceftriaxona 1gr dia EV (Child C) - Norfloxacina 400mg diarios (VO) 7 días - Ceftriaxona 1gr dia EV (Child C) - Norfloxacina 400mg diarios (VO) indefinidamente

Profilaxis con antibióticos en pacientes cirróticos con sangrado variceal Profilaxis con antibióticos en pacientes cirróticos con sangrado variceal ControlAntibióticosAbsolute rate (n=270)(n=264) difference (95% CI) Infección45%14%-32% (-42 to –23) PBE / Bacteriemia27%8%-18% (-26 to –11) Muerte24%15%-9% (-15 to –3) ControlAntibióticosAbsolute rate (n=270)(n=264) difference (95% CI) Infección45%14%-32% (-42 to –23) PBE / Bacteriemia27%8%-18% (-26 to –11) Muerte24%15%-9% (-15 to –3) Bernard B et al.; Hepatology 1999 PROPHYLACTIC ANTIBIOTICS IMPROVE OUTCOMES IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH GI HEMORRHAGE

Indicaciones de profilaxis para PBE Pacientes cirróticos hospitalizados con hemorragia digestiva Pacientes cirróticos hospitalizados con hemorragia digestiva Pacientes cirróticos recuperados de un episodio de PBE Pacientes cirróticos recuperados de un episodio de PBE Profilaxis a corto plazo Profilaxis a largo plazo - Norfloxacina 400mg diarios (VO) 7 días - Ceftriaxona 1gr dia EV (Child C) - Norfloxacina 400mg diarios (VO) 7 días - Ceftriaxona 1gr dia EV (Child C) - Norfloxacina 400mg diarios (VO) indefinidamente

Probabilidad de recurrencia Meses Probabilidad de recurrencia de PBE Titó et al., Hepatology 1988 RECURRENCE OF SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITS (SBP) IS COMMON 70%

Todas las PBE Probabilidad de recurrencia p= Placebo Norfloxacina Meses Norfloxacina reduce la recurrencia de Peritonitis bacteriana espontánea Gines et al., Hepatology 1990 NORFLOXACIN REDUCES RECURRENCE OF SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) Profilaxis ATB No profilaxis Riesgo relativo (95% IC) Gines et al Rolachon et al Novella et al Grangea et al Terg et al Fernandez et al Meta-analisis Saab S et al., Am J Gastroenterol 2009

Meses Probabilidad de PBE Proteinas ascitis  1 g/dL Niveles de albúmina en LA y riesgo de desarrollar PBE Niveles de albúmina en LA y riesgo de desarrollar PBE Proteinas ascitis < 1 g/dL Llach et al., Hepatology 1992 SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) IS MORE LIKELY IN PATIENTS WITH LOW-PROTEIN ASCITES

¿Es necesaria la profilaxis primaria de PBE en TODOS los pacientes con < 1g de albúmina en LA? ¿Es necesaria la profilaxis primaria de PBE en TODOS los pacientes con < 1g de albúmina en LA? SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) IS MORE LIKELY IN PATIENTS WITH LOW-PROTEIN ASCITES

Proteina ascitis < 1.0 g/dL Bilirrubina sérica > 3.2 mg/dL Plaquetas< 98,000/mm 3 Proteina ascitis < 1.0 g/dL Bilirrubina sérica > 3.2 mg/dL Plaquetas< 98,000/mm 3 Probabilidad de PBE % p<0.01 Grupo alto riesgo Grupo bajo riesgo Semanas Proteinas ascitis < 1.0 g/dL Guarner et al., Gastroenterology 1999 BESIDES LOW ASCITES PROTEIN, SERUM BILIRUBIN AND PLATELET COUNT IDENTIFY PATIENTS AT HIGH RISK FOR SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) Profilaxis primaria de PBE en cirróticos. Identificación de grupos de alto riesgo

Fernández J et al.; Gastroenterology 2007 Días Placebo (n:33) Norfloxacina (n:35) p<0.007 Probabilidad de PBE Placebo (n:33) Norfloxacina (n:35) p<0.02 Probabilidad de SHR Days Placebo (n:33) Norfloxacina (n:35) p<0.05 Probabilidad de sobrevida Probabilidad de sobrevida Días Profilaxis primaria de PBE en cirróticos. Pacientes cirróticos (albúmina LA <1.5): - Norfloxacina (n=35) vs. Placebo (n=33) - Child C (≥9) - Bilirrubina (≥3mg/dl) - Creatinina (≥1.2mg/dl) - Child C (≥9) - Bilirrubina (≥3mg/dl) - Creatinina (≥1.2mg/dl) - BUN (≥25mg%) - Sodio (≤130 meqL) - BUN (≥25mg%) - Sodio (≤130 meqL)

SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) IS MORE LIKELY IN PATIENTS WITH LOW-PROTEIN ASCITES Mortalidad asociada a PBE ( ) 0 0 Mortalidad (%)

Cambio en la epidemiología de las Infecciones en cirrosis Cambio en la epidemiología de las Infecciones en cirrosis Diagnóstico de cirrosis hepática Diagnóstico de cirrosis hepática Trasplante hepático Trasplante hepático Procedimientos invasivos Procedimientos invasivos Profilaxis ATB Profilaxis ATB Estadía UTI Estadía UTI Factores favorecedores ↑ infecciones por gérmenes resistentes y/o Gram (+) (Generalmente NOSOCOMIALES) ↑ infecciones por gérmenes resistentes y/o Gram (+) (Generalmente NOSOCOMIALES)

PROPHYLACTIC ANTIBIOTICS IMPROVE OUTCOMES IN CIRRHOTIC PATIENTS WITH GI HEMORRHAGE Gérmenes aislados en infecciones bacterianas en cirrosis Infecciones adquiridas en la comunidad (n=161) Infecciones adquiridas en la comunidad (n=161) Infecciones nosocomiales (n=144) Infecciones nosocomiales (n=144) Fernández et al. Hepatology 2002 Gram (+) 60% Gram (+) 60% Gram (+) 32% Gram (+) 32% Gram (-) 33% Gram (-) 33% Gram (-) 60% Gram (-) 60% Mixtos 8% Mixtos 8% Mixtos 7% Mixtos 7%

Hipertensión portal Hipertensión portal Alt. estructurales pared intestinal Alt. estructurales pared intestinal Sobrecrecimiento Bacteriano intestinal Sobrecrecimiento Bacteriano intestinal Translocación bacteriana intestinal Translocación bacteriana intestinal Colonización del líquido ascítico Colonización del líquido ascítico Bacteriemia Patogénesis de las infecciones en cirrosis Hipomotilidad Infecciones alejadas Infecciones alejadas Procedimientos invasivos Procedimientos invasivos Estadía en UTI Estadía en UTI Disfunción inmune Disfunción inmune

SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) IS MORE LIKELY IN PATIENTS WITH LOW-PROTEIN ASCITES Falla al tratamiento Mortalidad asociada con falla al tratamiento Mortalidad asociada con falla al tratamiento PBE de la comunidad PBE de la comunidad % % 13% 29% p = % 75%p = Falta de respuesta al tratamiento y mortalidad en pacientes con PBE Ferretti et al.; AASLD 2009 PBE Nosocomial PBE Nosocomial PBE de la comunidad PBE de la comunidad PBE Nosocomial PBE Nosocomial

SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS (SBP) IS MORE LIKELY IN PATIENTS WITH LOW-PROTEIN ASCITES Probabilidad de sobrevida en PBE PBE de la comunidad PBE de la comunidad Time (days) Proportion Surviving p-value = PBE Nosocomial PBE Nosocomial Ferretti et al.; AASLD 2009

Infecciones en cirrosis 2010 Paciente cirrótico con infección Paciente cirrótico con infección Comunidad Profilaxis Nosocomial Gram (-) EB Cefalosporinas Gram (-) resistentes Gram (+) Gram (-) resistentes Gram (+) ¿Cefalosporinas? AMS ¿Cefalosporinas? AMS Gram (+) Gérmenes multiresistentes Gram (+) Gérmenes multiresistentes ¿ATB amplio espectro? ¿ATB amplio espectro?