FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS (Primera Parte) Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

HIPERTENSION ARTERIAL Es la enfermedad prevenible más común. En EEUU el 31% de adultos la tienen. Causa daño al riñón, corazón y encéfalo. La ↓ de la PA reduce la morbilidad y mortalidad. El objetivo del tratamiento de la hipertensión es reducir la PA alta y el riesgo cardiovascular. Tratar sólo los síntomas, no es suficiente.

ETIOLOGIA DE LA HIPERTENSION ARTERIAL Esencial 90 al 95%. Hipertensión de “bata blanca”. Secundaria 5 al 10%: Renal 2.5 al 6%: IRC, uropatía obstructiva. Renovascular o infarto renal 0.2 al 4%. Endocrina 1 al 2%: Sx de Cushing, feocromocitoma. Hipertensión inducida por el embarazo. Coartación de la aorta. Inducida por fármacos: alcohol, cocaína, anfetaminas, AINE, antihistamínicos, anorexígenos, anticonceptivos.

FACTORES DE RIESGO Tabaquismo, sobretodo cigarrillos. Dislipidemia: ↑ LDLC y ↓ HDLC. Diabetes Mellitus. Edad mayor a 60 años, raza negra. Historia familiar de enfermedad cardiovascular. Microalbuminuria. Obesidad: IMC mayor a 30. Sedentarismo.

Mortalidad en Diabetes Tipo 2 con Hipertensión y Proteinuria La proteinuria e hipertensión incrementan en forma notable la mortalidad en un diabético. Hipertensión (H) y Proteinuria (P) en diabetes tipo 2 Radio Estandarizado de Mortalidad 1,000 500 P- H- P- H+ P+ H- P+ H+ Hombres Mujeres Nº 37: The simultaneous presence of hypertension and renal disease, as manifested by proteinuria, potentiates the mortality risk in patients with type 2 diabetes. Excess mortality, compared with the background population, was assessed from a 12-year follow-up of 4,714 patients with diabetes participating in the World Health Organization Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes.1 Proteinuria and hypertension were the most important risk factors for mortality. Patients with both hypertension and proteinuria had a strikingly high mortality risk: 5-fold for men and 8-fold for women with type 2 diabetes. 1 Wang et al, 1996. Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.

DAÑO A ORGANO BLANCO Enfermedad cardiaca: ACV, AIT o demencia. Hipertrofia de ventrículo izquierdo. Insuficiencia cardiaca. Cardiopatía isquémica: infarto de miocardio previo, angina de pecho, revascularización coronaria previa. ACV, AIT o demencia. Nefropatía y/o retinopatía. Enfermedad arterial periférica.

DIAGNOSTICO Y MANEJO INICIAL Tres mediciones de presión alta en distintas citas. Modificaciones terapéuticas del estilo de vida: Reducción de peso. Reducción del consumo de alcohol. Reducción del consumo de sal: dieta DASH. Ejercicios aeróbicos regulares. Suspender el tabaquismo. DASH: DIETARY APPROACHES TO STOP HYPERTENSION

Factores que determinan la PA

Lugares donde se regula la PA NO: óxido nítrico produce vasodilatación y la endotelina 1 vasoconstricción Los baroreflejos. Hormonas del endotelio vascular: NO, endotelina 1.

Rol de los baroreceptores ante la ↓ de PA ↓ PA media Hemorragia aguda ↓ distensión de baroreceptores en SC ↓ descarga del nervio de Hering ↓ parasimpática al corazón ↑ simpático al corazón ↑ FC, inotropismo y RVP ↓ capacitancia venosa ↑ retorno venoso y PA media SC= seno carotideo. ↑ FC ↑ PA se normaliza

Arco reflejo baroreceptor  de distensión en seno carotideo:  descarga simpática central  de distensión en seno carotideo:  descarga simpática central Los receptores centrales 2 causan INHIBICIÓN de la actividad simpática

Rol del sistema renina – AGT – aldosterona Hemorragia aguda ↓ PA ↓ perfusión renal Angiotensinógeno se convierte en AGT I ↑ liberación de renina AGT I se convierte en AGT II ↑ contracción de arteriolas ↑ secreción de aldosterona ↑ reabsorción de sal y agua ↑ RVP ↑ volumen sanguíneo ↑ PA se normaliza Vasopresina

TRATAMIENTO Mientras más baja la presión arterial, mejor. La selección del fármaco tiene impacto substancial en el pronóstico y se debe añadir uno y más fármacos cuando sea necesario. La edad (umbral 60 años), raza negra, la presencia de ERC con o sin diabetes definen el tratamiento. La modificación del estilo de vida tiene un rol trascendental en el tratamiento. ERC: enfermedad renal crónica

Bloqueadores adrenérgicos neuronales Simpatolíticos centrales Bloqueadores ganglionares Bloqueadores beta Vasodilatadores ARA II Bloqueadores canales del Ca2+ Bloqueadores alfa Bloqueadores beta Diuréticos tiazídicos Inhibidores directos de la renina I-ECA

Frecuencia de enfermedades que se acompañan de hipertensión arterial

FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS DE PRIMERA LÍNEA Diuréticos tiazídicos. Bloqueadores de los receptores β. Bloqueadores de los canales del calcio. Inhibidores directos de la renina (IDR). Inhibidores de la ECA (I-ECA). Bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 o ARA II.

FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS DE PRIMERA LÍNEA Diuréticos tiazídicos. Bloqueadores de los receptores β. Bloqueadores de los canales del calcio. Inhibidores directos de la renina (IDR). Inhibidores de la ECA (I-ECA). Bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 o ARA II.

Tratamiento de hipertensión arterial en pacientes con enfermedades concomitantes

SIMPATICOLÍTICOS De acción central: metildopa, clonidina. Bloqueadores de receptores adrenérgicos  y β. Bloqueadores ganglionares. Bloqueadores de la liberación de NA. Todos estos fármacos causan retención de sodio y expansión de volumen. Los de acción central causan sedación, depresión y sueño alterado.

SIMPATICOLÍTICOS CENTRALES ↓ flujo simpático de los centros vasopresores, pero ↑ la sensibilidad al control baroreceptor. Son agonistas parciales de los receptores 2. No causan hipotensión postural importante. La metildopa tiene > afinidad por receptores 2, y la clonidina por receptores no adrenérgicos. Metildopa y clonidina actúan en sitios diferentes.

METILDOPA (Aldomet) Análogo de L-dopa que estimula los receptores 2 centrales por medio de metildopamina o metil-NA. Tratamiento de hipertensión en embarazadas. Biodisponibilidad 25% y depuración renal, no requiere ajuste de dosis en IR moderada. Dosis terapéutica 1 a 2 g/d en tomas divididas o una vez al día VO. Actualmente no hay en el Ecuador por lo que una alternativa es la nifedipina de acción prolongada.

TOXICIDAD DE METILDOPA Efectos indeseables en SNC (sedación y pesadillas), incluyendo extrapiramidalismo. Aumento de la secreción de prolactina por la inhibición de dopamina en el hipotálamo. Prueba de Coombs + (10-20%) y rara vez anemia hemolítica. Hepatitis y fiebre medicamentosa.

CLONIDINA (Catapresan) Estimula los receptores 2 centrales en sitios no adrenérgicos con ↑ de acción parasimpática. Biodisponibilidad 95%, depuración renal 50%. Dosis terapéutica 0,2 a 1,2 mg/d en dos tomas. Parche transdérmico semanal. Se usa en hipertensión refractaria a 2 o + fármacos. La suspensión brusca de clonidina puede causar una crisis hipertensiva por ↑ del flujo simpático.

BLOQUEADORES β

FARMACODINAMIA Efectos metabólicos y endócrinos: Inhibición de lipólisis y parte de glucogenolisis. Deterioro en recuperación de hipoglicemia. ↑ de la lipoproteína VLDL y ↓ de la HDL. Efectos no relacionados con el bloqueo β: Actividad simpaticomimética intrínseca de los agonistas parciales. Acción anestésica local: bloqueo canal Na+.

FARMACODINAMIA Los β bloqueadores agonistas parciales son más seguros en enfermedades respiratorias porque: Reducen la PA por el bloqueo β1. Son agonistas β2 lo que causa broncodilatación y relajación del músculo liso vascular aumentando el efecto hipotensivo.

Actividad simpaticomimética intrínseca

EFECTOS ADVERSOS Reacciones alérgicas raras. Sedación, somnolencia, depresión, reacciones psicóticas en fármacos liposolubles. Broncoconstricción en asmáticos y sin consecuencias en personas sanas. Los bloqueadores β1 selectivos son peligrosos en enfermedad vascular periférica.

EFECTOS ADVERSOS Hipotensión, bradicardia, IC aguda. Hay sinergismo en la toxicidad cardiaca al combinar bloqueadores β y BCC. Peligrosos al suspenderlos abruptamente por aumento del número de receptores β. Hipoglicemias. Enmascaramiento del hipertiroidismo.

PROPIEDADES DE BLOQUEADORES β DISPONIBLES EN EL ECUADOR Selecti-vidad Agonista parcial Solubili-dad en lípidos Vida media (horas) Dosis diaria (mg) Atenolol β1 No Baja 6 a 9 50 Bisoprolol 9 a 12 5 Metoprolol Moderada 3 a 4 100 a 450 Propanolol Ninguna Alta 3,5 a 6 80 a 480 Timolol 4 a 5 Colirio y gel

OTROS BLOQUEADORES  Labetalol es un antagonista  no selectivo con antagonismo  (: 3:1) y agonista parcial 2. Labetalol se usa en feocromocitoma y urgencias hipertensivas en bolos IV de 20 a 80 mg. Carvedilol (Dilatrend) es un antagonista  no selectivo y antagonista  equipotente: =.

OTROS BLOQUEADORES  Nebivolol es un antagonista 1 con acción vasodilatadora intrínseca (no mediadas por bloqueo ) secundaria a una estimulación mal comprendida de la secreción endotelial del óxido nítrico por lo que disminuye la resistencia vascular periférica en el músculo esquelético. Esmolol es antagonista 1 de vida media muy corta de uso solo IV en infusión continua.

PROPIEDADES DE ALGUNOS BLOQUEADORES β Selecti-vidad Agonista parcial Solubili-dad en lípidos Vida media (horas) Dosis diaria (mg) Carvedilol Ninguna No Ningún dato 6 a 8 6,25 BID Labetalol Sí Moderada 5 200 a 2400 Nebivolol β1 ? Baja 11-30 Esmolol 10 min DC: 0.5-1 mg/kg. DS: 5-300 ug/kg/min

BLOQUEADORES 1 Producen menor taquicardia refleja al inhibirse la liberación de la noradrenalina (acción 2). La reducción de la PA es mediada por la dilatación de arteriolas y venas de capacitancia. Causan hipotensión postural, de menor grado que los bloqueadores  no selectivos. Causan retención de sodio y agua.

PRAZOSINA (Minipress) Metabolismo de primer paso notable con aumento de las concentraciones plasmáticas en la insuficiencia cardiaca congestiva. Vida media 3 a 4 horas. Dosis 1 mg 3 veces al día.

BLOQUEADORES 1 Terazosina (Centrax, Hytrin): Vida media 12 horas, dosis 5 a 20 mg/d. Doxazosina (Cardura): Vida media 22 horas, dosis 1 a 4 mg diarios. Tamsulosina (Secotex) Vida media 22 horas, dosis 0,4 mg diarios.

EFECTOS ADVERSOS Hipotensión postural y bradicardia en primera dosis. La toxicidad de bloqueadores  es rara: vértigo, cefalea, palpitaciones, lasitud,  ANA sin relación con patología reumática. Los bloqueadores 1  el HDL colesterol, sin beneficio clínico demostrable estadísticamente.

FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS (Segunda Parte)

VASODILATADORES Dilatación de las arteriolas con  RVP. Respuestas compensatorias con  PA. Actúan mejor en combinación. Hay tres clases de vasodilatadores: Orales: Hidralazina y minoxidil. Parenterales: Nitroprusiato de sodio. Bloqueadores de los canales del calcio.

PA Vasodilatadores  RVP excreción renal de Na+ flujo simpático PA liberación de renina contractilidad cardiaca aldosterona FC capacidad venosa AGT II RVP Retención Na+ y volumen plasmático PA GC

HIDRALAZINA Eclampsia y preclampsia grave e ICC con nitratos. Dosis en preclampsia: 5 mg IV c/15 a 20 min., según respuesta, máximo 60 mg. Se debe añadir sulfato de magnesio en preclampsia grave para prevenir convulsiones. Metabolismo hepático variable por acetilación.

HIDRALAZINA Biodisponibilidad 25%, vida media 2 a 4 horas. Toxicidad más común en acetiladores lentos: Exageración de fenómenos compensatorios. Cuadro clínico parecido a LES. Neuropatía periférica y fiebre medicamentosa.

MINOXIDIL (Minoxifen) Estabiliza la membrana del músculo liso. Vasodilatador más potente que la hidralazina. Efecto antihipertensor dura 24 horas. Dosis 5 a 10 mg/d, con incrementos hasta 80 mg/d. Toxicidad: Exageración de fenómenos compensatorios. Hipertricosis (efecto pleyotrópico).

Nitroprusiato de sodio Vasodilatador arterial y venoso, libera NO → activa guanililciclasa → ↑ cGMP. Usos IV en urgencias hipertensivas e IC grave. Acción inmediata, requiere infusión continua. Sensible a la luz. Su metabolismo produce cianuro y puede ser tratado con una infusión de tiosulfato de sodio para producir tiocianato.

Mecanismo de acción del nitroprusiato de sodio

Detoxificación del cianuro con tiosulfato

Nitroprusiato de sodio Amp 50 mg/2 ml. Dilución: 100 ml Dx 5% + 50 mg de NP. Dosis: 0,5 a 10 µg/kg/min (G). Usamos el Factor de conversión = 8,3. µg/Kg/min (G) = mL/hora= Ejemplo: Paciente 50 Kg. Dosis 1 G: 50*1/8,3= 6 mL/h. (mL/hora) (8,3) Peso (Kg) Peso (Kg) x G 8,3 G= gammas. Factor de conversión = 8,3: 50mg/100ml; 50.000µg/100ml; 500µg/1ml; 500µg/60microgotas; 8,3µg/1microgota

Bloqueadores de canales del Ca2+ Antiarrítmicos, antianginosos e hipotensores. Dihidropiridinas son + vasodilatadores: Amlodipina, felodipina, nifedipina de liberación prolongada. Verapamilo tiene > efecto depresor cardiaco. Diltiazem tiene acciones intermedias. Riesgo de IAM con nifedipina de acción corta.

BCC: dosis Amlodipina: 5 a 10 mg/d. Felodipina: 2,5 a 10 mg/d. Nifedipina de liberación prolongada: Angina e HTA (incluye HTA en el embarazo): 30 a 60 mg/d en 1 a 2 tomas al día. Preclampsia: 10 mg VO c/20-30 min., hasta 60 mg. Verapamilo: 240 a 480 mg/d en 2 a 3 tomas. Diltiazem SR: 180 a 240 mg/d., QD.

Inhibidores de la angiotensina Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (I-ECA) Bloqueadores de los receptores de Angiotensina II Tipo 1 o ARA II. Inhibidores directos de la renina (IDR).

Estimula producción de ON Angiotensinógeno Cininógeno Renina Calicreína ↑síntesis de PG AGT I Bradicinina ECA (cininasa II) AGT II Inactiva AT 1 AT 2 Vasodilatación Vasocons-tricción Secreción aldosterona Estimula producción de ON ↓RVP ↑RVP ↑retención Na+ y H2O ↓PA ↑PA

INHIBIDORES ECA (I-ECA)  RVP sin activación simpática refleja. No hay correlación entre la acción del fármaco y la actividad de renina del plasma. Útiles en nefropatía diabética, incluso en personas sin hipertensión. Útiles en la ICC, IAM anterior especialmente si hay ICC con ↓ de la fracción de eyección.

INHIBIDORES ECA (I-ECA) Son profármacos metabolizados en el hígado y excretados en el riñón. Biodisponibilidad 70%. Los más uilizados son: Captopril (Capoten): 25 a 100 mg 1-2 veces por día. Enalapril: 5 a 20 mg 1 vez por día. Lisinopril (Eucor): 10 a 40 mg 1 vez por día.

TOXICIDAD DE LOS I–ECA Hipotensión a la primera dosis. Insuficiencia renal en pacientes con estenosis de la arterial renal bilateral. Hiperpotasemia, tos seca y angioedema. Contraindicados en el embarazo. Interacciones: AINES y suplementos de K+.

ANTAGONISTAS DE LA ANGIOTENSINA II TIPO 1 (ARA II) Bloqueadores más selectivos que I–ECA. Útiles en nefropatía por DM tipo 2, fenómeno independiente de la  de la PA. Podría usarse en la ICC en pacientes que no toleran a los I–ECA. Toxicidad similar a los I–ECA, excepto tos.

RECEPTOR AT2 Predicted 3-D structure of rat AT2 receptor based on the known amino acid sequence. The receptor has not yet been crystallized, so the actual tertiary structure is unavailable. The figure depicts the 7-transmembrane spanning regions, extracellular and intracellular domains, and the 17–amino acid sequence in the extracellular N-terminal tail, to which the polyclonal antibody (yellow circle). The molecular structure of the AT2 receptor resembles that of the superfamily of G-protein– coupled receptors containing 7 transmembrane regions. The cDNA for the AT2 receptor encodes a 363–amino acid protein, with a molecular weight of 41 220 Da. The AT2 receptor shares only '34% sequence homology with the AT1 receptor. The gene for the AT2 receptor resides on the X-chromosome and has 3 exons with the entire coding region on the third exon.

ARA II Losartán (Cozaar): 50 a 100 mg, 1 vez por día. Ibersartán (Approvel): 150 a 300 mg, 1 vez por día. Valsartán (Diovan): 80 a 160 mg, 1 vez por día. Temisartán (Micardis) 80 a 160 mg 1 vez por día. Candesartán (Blopress): 8 a 16 mg, 1 vez por día. Olmesartán (Olmetec): 20 a 40 mg 1 vez por día. Eprosartán (Teveten) 400 a 800 mg 1 vez por día.

Circuito de retroalimentación IDR Angiotensinógeno Circuito de retroalimentación Renina Ang I Vías no ECA ECA Receptor AT1 Ang II ARA II

Circuito de retroalimentación IDR Angiotensinógeno Circuito de retroalimentación Renina Ang I Vías no ECA ECA Receptor AT1 Ang II ARA II ARP ARP: actividad de la renina plasmática

Circuito de retroalimentación IDR Angiotensinógeno Circuito de retroalimentación Renina Ang I Vías no ECA ECA Receptor AT1 Ang II ARA II ARP

Inhibidores directos de la renina (IDR) Aliskiren (Rasilez) es un inhibidor competitivo de la renina en su sitio activo. No afecta a bradicinina, vida media de 70 horas. Excreción por las heces sin modificaciones. Dosis 150 a 300 mg/d. No disminuye la morbilidad o mortalidad CV. En diabéticos hay mayor riesgo de ICC e IRC. No debe usarse como monofármaco.

Farmacología clínica JNC-8 1 Adultos mayores de 18 años con hipertensión Implementar cambios en el estilo de vida Fijar la meta de PA e iniciar tratamiento farmacológico basado en la edad, raza, diabetes y ERC JNC=Joint National Committee

2 Tratamiento farmacológico Población general ≥ 60 años < 60 años Diabetes o ERC Todas las edades. Diabetes sin ERC Todas las edades. ERC con o sin diabetes 2

3 ≥ 60 años Meta: PA < 150/90 mm Hg < 60 años Todas las edades. Diabetes sin ERC Todas las edades. ERC con o sin diabetes Iniciar con I-ECA o ARA-II

4 Población general. Todas las edades. Diabetes, sin ERC Población que no sea de raza negra Iniciar con tiazídicos, BCC, I-ECA o ARA-II, solos o combinados Población de raza negra Iniciar con tiazídicos o BCC, solos o combinados

Estrategia del manejo según el JNC 8 Seleccione el fármaco apropiado y luego: Maximice la dosis del primer fármaco antes de añadir un segundo. Añada un segundo fármaco antes de alcanzar la dosis máxima del primero. Inicie con dos fármacos separados o en combinación fija. Aumente el número de fármacos si no alcanza las metas.

Casos clínicos Paciente de 50 años, raza negra con IAM hace un mes. PA=145/96 mm Hg. Nunca se ha tratado. Varón con claudicación intermitente. Persiste con dolor de piernas al caminar. El médico general le prescribió Metoprolol 50 mg QD para HTA. PA=120/80 mm Hg. Mujer 60 años, DM 2 y ERC 10 años. Toma atenolol 50 mg QD + diurético tiazídico. PA=135/75 mm Hg. Varón 47 años, obeso, fumador e hipertenso. Toma Enalapril 20 mg QD + diurético tiazídico. No se ha cuidado en su salud. PA=155/90 mm Hg. ERC= enfermedad renal crónica