III SIMPOSIO DE MEDICINA CARDIOVASCULAR HOSPITAL CENTENARIO 2016 Antiagregantes Plaquetarios Cuales, cuando y hasta cuando….. Dr. José Luis Fedele Rosario. XI-2016

Universo Receptores e Inhibidores Plaquetarios Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Activación Plaquetaria Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Inhibidores Fosfodiesterasa DIPIRIDAMOL - CILOSTAZOL Modesta acción antiplaquetaria y vasodilatadora Formulación combinada Dipiridamol + AAS en prevención 2° (Stroke 2005; 36: 162-8) Cilostazol inhibe selectivamente la Fosfodiesterasa III (plaquetas y músculo liso). Testeado en prevención 2° en Arteriopatía Periférica (Am J Cardiol 2002; 90: 1314-9); IAM (Circ Cardiovasc Intrv 2010; 3: 17-26); y Stroke (Lancet Neurol 2010; 9: 959-68)

Activación Plaquetaria Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Inhibidores Tromboxano A2 Via COX-1 (PGH2) ASPIRINA Inhibe irreversiblemente COX-1 Sintesis de TXA-2 plaquetario, potente vasoconstrictor y agregante plaquetario. A dosis más altas inhibe PGI-2 endotelial, vasodilatador y antiegregante. Dosis

Inhibidores Tromboxano A2 ASPIRINA en AI Estudio Veteranos (Veterans Cooperative Study) Descenso 51 % muerte CV ASPIRINA en IAM ISIS-2 (Lancet 1988) descenso muerte, re-infarto y ACV Antithrombotic Trialist Collaboration. BMJ: 2002; 324:71 J Am Coll Cardiol 1992; 19:671 Descenso 30-50 % de eventos CV, re-infarto o reoclusión arteria con angioplastia.

Inhibidores Tromboxano A ASPIRINA en prevención Primaria British Male Doctor Trial (BMD) – Physicians Health Study (PHS) – Thrombosis Prevention Trial (TPT) – Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT) – Primary Prevention Proyect (PPP) Metaanalisis 5 Trial (Ann Int Med): Descenso 28 % RR muerte por enfermedad CV o IAM no fatal. No diferencias en ACV (por aumento ACV hemorrágico) Aumento sangrado GI Beneficio neto solo en subgrupos de alto riesgo

Inhibidores Tromboxano A2 Antagonistas receptor Tromboxano SULOTROBAN – IFETROBAN – TERUTROBAN No demostraron beneficio neto en estudios iniciales

Activación Plaquetaria Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Bloqueadores Receptor P2Y12 Tienopiridinas Bloquean receptor ADP Irreversible, acumulativo, tiempo-dosis dependiente Ticlopidina – Clopidogrel – Prasugrel Pro-drogas con activación hepática (Cy P450) con variabilidad genética e interacción con drogas. Prasugrel más eficiente metabolización hepática = más profunda inhibición plaquetaria (J Thromb Haemost 2007: 5; 1545-51)

Bloqueadores Receptor P2Y1 TICLOPIDINA Trials: TASS – CATS – AAASPS Vs AAS o Placebo. Igual o ligeramente mejor perfil eficacia vs AAS. Peor perfil seguridad. Efectos 2° sobre MO: Leucopenia. Pancitopenia. Anemia Aplásica. Purpura Trombótica Trombocitopénica.

Bloqueadores Receptor P2Y1 CLOPIDOGREL CAPRIE (Lancet 1996; 348(9038):1329-39) Prevención 2°. Beneficio marginal vs AAS. Igual perfil seguridad CURE (NEJM 2001; 345:949-502). SCA (AI o IAM con o sin ST) - 9 meses sin supra. Internación con supra. COMMIT (Lancet 2002; 366(9497):1607-32). SCA (AI o IAM con o sin ST) Todos uso a largo plazo

Bloqueadores Receptor P2Y1 CLOPIDOGREL en PCI CREDO (JAMA 2002; 288 (19):2411-20) CLASSICS (Circulation 2000; 102(6):624-9) PCI-CURE (Lancet 2001; 358(9281):527-33) PCI-CLARITY (JAMA 2005; 294(10):1224-32) BASKET-LATE (J Coll Am Cardiol 2006; 48(12): 2584-91) CHARISMA (NEJM 2006; 354:1706-17)

Bloqueadores Receptor P2Y1 CLOPIDOGREL en PCI Beneficio terapia dual. Todos con AAS. Dosis (carga y mantenimiento): 300 y 75 mg. Duración: 1 mes vs 3 meses vs 1 año. Al menos 3 meses en Stent convencionales. Al menos 1 año con stent liberador de drogas BASKET-LATE aumento IAM cuando suspende Clopidogrel en stent liberador drogas vs stent convencional (4.9 vs 1.3 %) antes del año. CHARISMA Prevención 1° en pacientes de riesgo. No beneficios vs AAS

Bloqueadores Receptor P2Y1 PRASUGREL Metabolismo hepático ms eficiente Más potente que Clopidogrel. Más sangrado Menos efectos 2° hematológicos Más incidencia Cáncer Colon…???? Mejor perfil en diabéticos (+ eficacia que no diabéticos con igual sangrado)

Bloqueadores Receptor P2Y1 PRASUGREL TRITON-TIMI 38 Vs Clopidogrel. 60 mg carga y 10 mg mantenimiento. Ambos grupos con AAS Superior a Clopidogrel en eventos 1° (9.9 vs 12.1) a expensas de IAM no fatal. Sin diferencias en muerte CV y ACV Mas sangrado mayor TIMI (2.4 vs 1,8 %) Menos eventos en pacientes que reciben Prasugrel a los 14 meses (Eu H J 2008; 29: 2473-79)

Inhibidores reversibles P2Y12 TICAGRELOR Via Oral. Rápido inicio acción. Más potente antiagregante que Clopidogrel. PLATO (NEJM 2009; 361:1044-57) 180 mg carga – 90 mg BID mantenimiento vs dosis habituales de Clopidogrel Eventos 1° menor con Ticagrelor 9.8 % vs Clopidogrel 11.7 % al año No diferencias en sangrado

Inhibidores reversibles P2Y12 CANGRELOR Análogo ATP. Bloqueo reversible P2Y12. Uso IV. Bloqueo receptor en minutos. No uso conjunto con Clopidogrel ya que impide unión de Tienopiridinas al receptor. CHAMPION-PLATAFORM (NEJM 2009; 361;2330-39) IAM. No diferencias en puntos 1°. Mas sangrado (no mayor). CHAMPION-PCI (NEJM 2009; 361:2318-29) SCA con PCI. No diferencias en puntos 1° y sangrados En ambos mayor incidencia de disnea.

Inhibidores reversibles P2Y1 ELINOGREL Uso VO o IV INNOVATE-PCI Comparado con Clopidogrel en pacientes sometidos a PCI. De incio IV (bolo 120 mg) seguido por VO 100-150 mg BID. Leve diferencia a favor de Elinogrel con mayor sangrado (local – no mayor)

Universo Receptores e Inhibidores Plaquetarios Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Inhibidores GPIIbIIIa Potente inhibición de la vía final de agregación plaquetaria Usados por + de 20 años en SCA y PCI Inhibidores irreversibles: ABCIXIMAB (AcM) EPILOG – EPIC – CAPTURE – EPISTENT – CADILLAC – TARGET – GUSTO IV – GUSTO V - Inhibidores reversibles competitivos: Eptifibatide – Tirofiban – Lamifiban – Xemlofiban IMPACT II – PURSUIT – ESPRIT – PRIDE - INTEGRITI

Universo Receptores e Inhibidores Plaquetarios Bloqueadores receptor P2Y12 Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Bloqueadores reversibles P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores TXA2 via COX-1 Aspirina Inhibidores TXA2 Terutoban Sulotroban Ifetroban Antagonistas Receptor Trombina PAR-1 Vorapaxar Atopaxar Activación Coagulación Trombina TXA2 PAR1 P2Y12 Activación Plaquetaria cAMP Amp Fosfodiesterasa Inhibidores Receptor GPIIbIIIa Abciximab Tirofiban Eptifibatide GPIIbIIIa Fibrinogeno PDE Inhibidores Dipiridamol Cilostazol GPIIbIIIa Plaquetas

Antagonistas receptor trombina Trombina mas potente activador de plaquetas Receptor PAR-1 Inhibición PAR inhibe trombo patológico con escasa repercusión sobre la hemostasia fisiológica VORAPAXAR – ATOPAXAR Ambos tiene efectos antiplaquetarios sin prolongación del Tiempo de Sangría.

Antagonistas receptor trombina ATOPAXAR LANCELOT ACS – LANCELOT CAD (fase II) TRA-PCI (Fase III) VORAPAXAR TRA-2P TRACER (NEJM 2012; 366:20-33) Vorapaxar vs Placebo sumado a la terapia convencional - No reducción significativa de eventos (9.3 % vs 10.5 %) con incremento del sangrado (4.2 % vs 2.5 %)

CONCLUSIONES Fuerte evidencia a favor del uso de doble antiagregación (AAS + Clopidogrel) con recomendación de uso prolongado (+ 12 meses) Prasugrel + potente antiagregación con beneficios sobre Clopidogrel pero mayor sangrado Ticagrelor mejor perfil eficacia que Clopidogrel con igual incidencia de sangrado. Individualizar terapia en cada paciente para lograr + efectividad con menor sangrado.

Lo Nuevo…… La via de contacto como target de terapia antitrombótica FXII interviene en la formación del trombo patológico pero no en la hemostasia normal. Los POLIFOSFATOS plaquetarios son activadores naturales del F XII y por tanto pueden tener implicancia en fenómenos tromboembólicos, Stroke, SCA y VTE en cáncer La inhibición de esta vía ofrece una estrategia segura de tromboprofilaxis

MUCHAS GRACIAS……