ONCOHEMATOLOGÍA GRANADA PREMIR DOSMIL10 Paloma García Martín Servicio de Hematología y Hemoterapia “Hospital Virgen de las Nieves” GRANADA palomagrm@hotmail.com

¿CÉLULA PATOLÓGICA? MORFOLOGÍA CITOQUÍMICA INMUNOFENOTIPO CITOGENÉTICA

Hematopoyesis LINFOCITOS MÉDULA ÓSEA GANGLIOS LINFÁTICOS

Derivan de la MÉDULA ÓSEA Clínica: EXPRESIÓN EN SANGRE PERIFÉRICA Diagnóstico: BIOPSIA MÉDULA ÓSEA LEUCEMIA AGUDA SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES LLA (*) LANL/LMA LMC Policitemia Vera Trombocitemia Esencial Mielofibrosis idiopática Mieloma Múltiple Macroglobulinemia de Waldestron MGUS Enf. de las cadenas pesadas

Derivan de los GÁNGLIOS LINFÁTICOS Clínica: ADENOPATÍAS (*) Diagnóstico: BIOPSIA del GANGLIO LINFOMAS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Linfoma Hodgkin Linfoma Linfocítico (No Hodgkin) LLC-B LLC-T Leucemia/linfoma T del adulto Leucemia Prolinfocítica Síndrome Sezary Tricoleucemia

Derivan de los GÁNGLIOS LINFÁTICOS Clínica: ADENOPATÍAS (*) Diagnóstico: BIOPSIA del GANGLIO LINFOMAS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Linfoma Hodgkin Linfoma Linfocítico (No Hodgkin) LLC-B LLC-T Leucemia/linfoma T del adulto Leucemia Prolinfocítica Síndrome Sezary Tricoleucemia

1.a. Linfoma Hodgkin. AP y CLÍNICA CÉL. REED - STERNBERG CD30 CD25 CD15 Patognomónica Adenopatías Centrípetas Indoloras Signo HOSTER Lesiones óseas osteoblásticas Síntomas B Síndrome VCS Lesión Renal

PREDOMINIO LINFOCÍTICO DEPLECCIÓN LINFOCÍTICA 1.a. Linfoma Hodgkin. CLASIFICACIÓN PREDOMINIO LINFOCÍTICO - Niños varones - Linfocitos pequeños - Adenopatía única - MEJOR pronóstico ESCLEROSIS NODULAR** - Mujeres jóvenes - Cél. Lacunares. Fibrosis - A+Masa mediastínica - MÁS frecuente CELULARIDAD MIXTA* - Edad media - Cél neoplásicas=reactivas - Síntomas sistémicos - Relación > con VEB DEPLECCIÓN LINFOCÍTICA - Edad avanzada - Cél RS y focos necrosis - SíntomasB y diseminación - PEOR pronóstico

LINFOMA NO HODGKING  SUBTIPO HISTOLÓGICO 1.a. Linfoma Hodgkin. ESTADIAJE I Un sólo Grupo Ganglionar o una sola región Extraganglionar (Ie) II Varios grupos ganglionares, al mismo lado del diafragma. Más de un territorio extralinfático por contigüidad (IIe) III Ambos lados del diafragma III1 ½ superior del abdomen (ganglios portales, celíacos y bazo) III2 ½ inferior del abdomen (ganglios paraaórticos, ilíacos y mesentéricos) IIIs Si se afecta el Bazo (III1s, III2s) IIIe Afectación extralinfática por contigüidad IV Diseminado a órganos extralinfáticos con/sin ganglios (sangre y mo) PRONÓSTICO LINFOMA NO HODGKING  SUBTIPO HISTOLÓGICO X Masa Bulki (tto RT) A No síntomas B B Síntomas B

ABVD 1.a. Linfoma Hodgkin. TRATAMIENTO RT MOPP ADRIAMICINA BLEOMICINA VINBLASTINA DACARVACINA Estadío IA ABVD RT MOPP

1.b. Linfoma No Hodgkin. CLÍNICA y DG LINFADENOPATÍAS indoloras y simétricas SÍNTOMAS B: fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso Prurito (No síntoma B) Esplenomegalia  LDH (mal pronóstico) TAC BIOPSIA de MO PET

LINFOMA HODGKING  ESTADÍO DE LA ENFERMEDAD B 1.b. L. No Hodgkin. CLASIFICACIÓN Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B Linfoma linfocítico de células pequeñas /leucemia linfoma B Trisomía 12. CD5 Menor malignidad ¿†? Síndrome de Richter Linfoma linfoplasmocítico o Inmunocitoma Virus Hepatitis C Linfoma de células del manto t(11;14) bcl-1 CD5 Ciclina D1 Mal pronóstico Gran esplenomegalia Poliposis linfomatoide Linfoma Folicular t(14;18) bcl-2 Cél del centro germinal Linfoma MALT Gástrico  Helicobacter Gl. Salivares  S. Sjögren Tiroideo  T. Hashimoto Linfoma de la zona marginal esplénica Linfoma difuso de células grandes bcl-2 bcl-6 Linfoma primario de cavidades VH 8; + frec VIH Linfoma de Burkitt t(8;14) c-myc Más Maligno “Cielo estrellado” VEB PRONÓSTICO 2º LINFOMA HODGKING  ESTADÍO DE LA ENFERMEDAD 1º

IPI 1.b. Linfoma No Hodgkin. PRONÓSTICO EDAD > 60 ESTADÍO III Y IV EXTRAGANGLIONAR MEG (ECOG) LDH  FACT RIESGO 0-1 Bajo 2 Bajo-intermedio 3 Intermedio-alto 4 Alto

1.b. L. No Hodgkin. TRATAMIENTO CHOP Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona Rituximab Ac Monoclonal anti CD20

Derivan de los GÁNGLIOS LINFÁTICOS Clínica: ADENOPATÍAS (*) Diagnóstico: BIOPSIA del GANGLIO LINFOMAS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Linfoma Hodgkin Linfoma Linfocítico (No Hodgkin) LLC-B LLC-T Leucemia/linfoma T del adulto Leucemia Prolinfocítica Síndrome Sezary Tricoleucemia

Infecciones y 2ª Neoplasia Anemia y Trombocitopenia 2.a. LLC-B** Autoinmunidad Infecciones y 2ª Neoplasia Anemia y Trombocitopenia Asintomático CD19 CD20 CD5 Trisomía 12 PRONÓSTICO Evolución a Leucemia Prolinfocítica Síndrome de Richter: posible transformación Linfoma Inmunoblástico tamaño de ganglios y bazo  LDH TRATAMIENTO Se inicia si: Síntomas Linfadenopatías deformantes Leucocitosis > 150000 FLUDARABINA CICLOFOSFAMIDA RITUXIMAB

2.c. Leucemia/Linfoma T del Adulto 2.b. LLC-T 2.c. Leucemia/Linfoma T del Adulto H T L V I ESTRONGILOIDES 2.d. Leucemia Prolinfocítica Mala evolución de una LLC CD5 negativo Mucha más leucocitosis Esplenomegalia >>>

2.e. Síndrome de Sezary 2.f. Tricoleucemia M F I U C N O G S O I I S D Biopsia Piel Cél CD4 Núcleo Cerebriforme Microabscesos de Pautrier Invasión medular 2.f. Tricoleucemia CLÍNICA: Pancitopenia Esplenomegalia dolorosa Infecciones Asocia vasculitis Adenopatías retroperiotneales DIAGNÓSTICO Biopsia de mo TRATAMIENTO Cladribina Rituximab Esplenectomía * Cél B con prolongaciones. Fosfatasa ácida tartrato resistente. CD25 +

Derivan de la MÉDULA ÓSEA Clínica: EXPRESIÓN EN SANGRE PERIFÉRICA Diagnóstico: BIOPSIA MÉDULA ÓSEA LEUCEMIA AGUDA SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES LLA (*) LANL/LMA LMC Policitemia Vera Trombocitemia Esencial Mielofibrosis idiopática Mieloma Múltiple Macroglobulinemia de Waldestron MGUS Enf. de las cadenas pesadas

1. Leucemias Agudas

LMA / LANL LAL

1.a. L. Aguda Linfoblástica. CLÍNICA Síndrome constitucional LINFADENOPATÍAS Y ESPLENOMEGALIA Pancitopenia Anemia Infecciones Hemorragias Síndrome de la Vena Cava Superior Infiltración Meníngea Recidivas SNC** Testicular* Ocular y Pulmonar CD 19 + PAS + Tdt (frec + E)

1.a. L. Aguda Linfoblástica. SUBTIPOS LAL COMÚN O Pre B - Más frecuente - Mejor pronóstico - Buen pronóstico: t(1;19) t(12;21) - Mal pronóstico: t(9;22) t(4;11) FORMA T NULAS FORMA B - Menos frecuente - Peor pronóstico - Traslocación (8;14) - Oncogén c-myc. Tdt (-)

1.a. LLA. PRONÓSTICO Y TTO Aspergilosis invasiva FACTOR FAVORABLE DESFAVORABLE Edad Niños 1-9 años Adultos16-35 años Niños <1 y >10 años Adultos > 35 años Infiltración SNC No Si Leucocitos < 20000/mm3 > 50000/mm3 Citogenética Hiperploidía > 50 t (12;21) Hipodiploidía t(9,22)-Cr Philadelphia t(4,11) Blastos en mo a las 2 semanas del tto < 5% > 20% Aspergilosis invasiva Neumonía Pneumocysti carinii INDUCCIÓN PDN + VCR + ASP CONSOLIDACIÓN/MANTENIMIENTO MTX + 6-MP SNC MTX intratecal

1.b. Leucemia Aguda No Linfoblástica FACT. MAL PRONÓSTICO Cromosoma Ph; t(9,11) Enf. Preleucémica (SMD) > 60 años Formas 2ª a QT Aberraciones moleculares Leucostasis Manifestaciones Isquémicas BASTONES DE AUER

ARA-C 1.b. Leucemia Aguda No Linfoblástica Criterios de Bajo Riesgo t(8;21), inv 16 INDUCCIÓN  ARA-C + antraciclina +/- etopósido MANTENIMIENTO  ARA-C (citarabina) Riesgo elevado fact. mal pronóstico TMO M3 ATRA

Infiltración piel, encías y SNC SUBTIPO FAB % C. Auer Peroxidasa Esterasa PAS Citometría de Flujo Citogenética Clínica M0; no diferenciada 2-3 CD13, 33 M1; sin maduración 20 + CD13, 33, 34, HLA-DR M2; con maduración 25 +++ CD13, 15, 33, 34, HLA-DR t(8;21) gen AML01-ETO M3; promielocítica 10 CD13, 15, 33 t(15;17) gen PML/RAR CID M4; mielomonocítica CD11b, 13, 14, 15, 33, HLA-DR M4Eo; inv 16 Infiltración piel, encías y SNC M5; monocítica t(11;23) M6; eritroleucémica 5 CD33, HLA-DR Fibrosis mo M7; megacariocítica ++ CD33, 41 L1; blastos pequeños 75 LAL preB CD10 (CALLA+) TDT+ t(9;22) y otras Hepatoesplenomegali. Infiltración de SNC y testículos. Adenopatías L2; blastos grandes LAL T FA+, TDT+ CALLA- L3; vacuolado TDT´- t(8;14)

Derivan de la MÉDULA ÓSEA Clínica: EXPRESIÓN EN SANGRE PERIFÉRICA Diagnóstico: BIOPSIA MÉDULA ÓSEA LEUCEMIA AGUDA SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES LLA (*) LANL/LMA LMC Policitemia Vera Trombocitemia Esencial Mielofibrosis idiopática Mieloma Múltiple Macroglobulinemia de Waldestron MGUS Enf. de las cadenas pesadas

2. Síndromes Mieloproliferativos Crónicos PV MF TE LMC HEMATÍES   N N o  LEUCOCITOS   o   PLAQUETAS FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA  o N FIBROSIS M.O.  +++ ESPLEMOMEGALIA + CROMOSOMA PH. - MUTACIÓN JAK2 Hiperuricemia  LDH  Vit.B12

2.a. Leucemia Mieloide Crónica LEUCOCITOSIS MADURA (100000-250000) 30% crisis blástica IMATINIB 400 mg Dasatinib // Nilotinib CROMOSOMA PHILADELPHIA (Cr 22) REORDENAMIENTO bcr-abl

2.b. Policitemia Vera EPO N o  EPO  SECUNDARIA PRIMARIA POLIGLOBULIA TUMORES HIPOXEMIA  Afinidad Hb-O2 PRIMARIA EPO N o  POLICITEMIA VERA

Dos primeros A y dos parámetros B 2.b. Policitemia Vera. DIAGNÓSTICO CRITERIOS CARACTERÍSTICAS A1 Masa eritrocitaria 25% por encima de los valores medios de referencia A2 Exclusión de causas de policitemia secundaria A3 Esplenomegalia palpable A4 Positividad marcadores clonales (anormalidades citogenéticas) B1 Trombocitosis  400.000/mm3 B2 Leucocitosis neutrofílica (10.000/mm3) en ausencia de fiebre o infección B3 Esplenomegalia evidenciada por ecografía o radioisótopos B4 Bajos niveles séricos de eritropoyetina A1 + A2 + A3 o A4 ------ Dos primeros A y dos parámetros B

2.b. Policitemia Vera. TRATAMIENTO TROMBOSIS † SANGRÍAS AAS ANAGRELIDE ANTI PROLIFERATIVO HIDROXIUREA ÁC. ÚRICO  PRURITO ERITROMELALGIA ALOPURINOL CIPROHEPTADINA AAS

(Metaplasia Mieloide Bazo) Leucoeritroblastosis PLAQUETAS > 600.000 HEMORRAGIA disfuncionants DIAGNÓSTICO POR EXCLUSIÓN HIDROXIUREA ANAGRELIDE 2.c. Trombocitemia Esencial 2.d. Mielofibrosis Idiopática HEMATOPOYESIS EXTRAMEDULAR (Metaplasia Mieloide Bazo) ANEMIA MIELOPTÍSICA Dacriocitos Leucoeritroblastosis BIOPSIA DIAGNÓSTICA (PAMO blanca) DD con MIELOFIBROSIS SECUNDARIAS HIDROXIUREA TPH

Derivan de la MÉDULA ÓSEA Clínica: EXPRESIÓN EN SANGRE PERIFÉRICA Diagnóstico: BIOPSIA MÉDULA ÓSEA LEUCEMIA AGUDA SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES LLA (*) LANL/LMA LMC Policitemia Vera Trombocitemia Esencial Mielofibrosis idiopática Mieloma Múltiple Macroglobulinemia de Waldestron MGUS Enf. de las cadenas pesadas

3. Gammapatía Monoclonal PARAPROTEINEMIA ORINA Ig MÉDULA ÓSEA MIELOMA +++ G > A > cadenas ligeras Cél. Plasmáticas WALDESTRÖM No o poca M Cél. Linfoplasmocitarias MGUS Cualquiera

3.a. Mieloma Múltiple. CLÍNICA ASINTOMÁTICA DOLOR ÓSEO** INFECCIONES AFECTACIÓN RENAL VSG  Anemia Paraproteinemia INSUFICIENCIA MO HIPERCALCEMIA HIPERVISCOSIDAD Astenia Anorexia Náuseas y vómitos Poliuria Polidipsia Estreñimiento Confusión

3.a. Mieloma Múltiple. DIAGNÓSTICO CRITERIOS MAYORES Plasmocitoma en biopsia tisular MO: plasmáticas > 30% Pico monoclonal sérico > 3’5 g/dl si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras > 1 g/día MENORES Celularidad en MO 10 – 30 % Pico monoclonal < al criterio mayor Lesiones osteolíticas radiológicas  De inmunoglobulinas normales

ESTADIOS SEGÚN DURIE-SALMON Clasificación basada en 3.a. Mieloma Múltiple. CLASIFICACIÓN ESTADIOS SEGÚN DURIE-SALMON ESTADIO CONDICIONES MASA TUMORAL I Todas las enumeradas: Hemoglobina > 10g/dl Calcemia < 12 mg/dl Rx normal o con lesión única Paraproteína poco elevada: IgG < 5 g/dl IgA < 3 g/dl Cadenas ligeras en orina < 4 g/dl Baja II No cumple ni I ni III Intermedia III Uno o más de: Hemoglobina < 8’5 g/dl Calcemia > 12 mg/dl Lesiones osteolíticas intensas Paraproteína muy elevada: IgG > 7 g/dl IgA > 5 g/dl Cadenas ligeras en orina > 12 g/dl Alta A: Creatinina < 2 mg/100 ml B: Creatinina > 2 mg/100 ml Clasificación basada en 2 microglobulina I 2microglobulina < 3’5 + albúmina > 3’5 II ni I ni II III 2microglobulina > 5’5

Asintomático NO se trata, al igual que la LLC 3.a. Mieloma Múltiple. TRATAMIENTO INDUCCIÓN A LA REMISIÓN BORTEZOMIB + DEXAMETASONA INTERFERON  DEXAMETASONA + LENALIDOMIDA BORTEZOMIB + LENALIDOMIDA MANTENIMIENTO LENALIDOMIDA LENALIDOMIDA + BORTEZOMIB Asintomático NO se trata, al igual que la LLC

Venas Arrosariadas “en Salchicha” 3.b. Macroglobulinemia Waldeström Monoclonal B IgM HIPERVISCOSIDAD Fondo de Ojo Venas Arrosariadas “en Salchicha” Lesiones Líticas Hipercalcemia Trisomía 12 3.c. MGUS Ancianos. 10% > 75 años Componente M 5 -6 % de cél plasmáticas en m o NO clínica Transformación MM 10-20% 3.d. Enfermedad de las Cadenas Pesadas

Diferencias entre MM y GMSi MIELOMA MÚLTIPLE GMSi FRECUENCIA + ++++ SÍNTOMAS, SIGNOS Y COMPLICACIONES Dolor óseo, lesiones óseas, compresión radicular o medular, polineuropatía, infecciones IR, insuficiencia de la mo, hipercalcemia, hiperviscosidad (alteraciones neurológicas, visuales, hemorrágicas, ICC…) Asintomático por definición. No hay anemia, ni insuficiencia renal, ni hipercalcemia ni lesión ósea. PROTEINURIA DE BENCE-JONES ++ Menos frecuente e intensa ÍNDICE DE TIMIDINA TRITIADA > 1 % < 1 % CELULARIDAD PLASMÁTICA EN MO > 10% (criterio menor) > 30% (criterio mayor) < 10% EPIDEMIOLOGÍA Más frecuente en edad media o avanzada 1% de la población > 50 años 10% de la población > 75 años COMPONENTE M Pico monoclonal sérico > 3’5 g/dl si es IgG, 2 d/dl si es IgA, o proteinuria de cadena ligera > 1 g/día (criterio mayor) Pico monoclonal sérico inferior al criterio mayor (criterio menor) Pico monoclonal sérico < 3g/dl Proteinura de Bence-Jones en orina generalmente negativa PRONÓSTICO Malo Bueno TRATAMIENTO Si es asintomático no requiere tto Si tiene manifestaciones clínica QT No requiere tratamiento 25% evoluciona a MM

TPH (Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos) EICH Aguda TMO Alogénico Piel: exantema eritrodermia Hígado: ibtericia obstructiva Intestino: naúseas, diarrea Crónica Liquen plano-esclerodermiforme Fallo hepatocelular Malabsorción Bronquiolitis obliterante

LOS GRANDES LOGROS SE CONSIGUEN PASO A PASO MUCHAS GRACIAS Y SUERTE!!