Complicaciones Microvasculares de la Diabetes Mellitus Tema 14 Complicaciones Microvasculares de la Diabetes Mellitus Dr. Fernando Javier Lavalle González Servicio de Endocrinología Departamento de Medicina Interna Fac. de Medicina UANL

Objetivos Mecanismo etiopatogénicos Evaluación temprana Tratamiento Retinopatía Nefropatía Neuropatía Evaluación temprana Tratamiento

Historia Natural de la Diabetes Genética Factores adquiridos: Envejecimiento Nutrición inadecuada Sedentarismo Resistencia a la Insulina Disfunción de la Célula b Normoglucemia IGA ITC Hiperglucemia Obesidad Dislipidemia Hipertensión Disfunción Endotelial Retinopatía Ceguera Nefropatía IRC Neuropatía Amputación Ateroesclerosis ECV

Complicaciones Crónicas de la Diabetes Mellitus Tipo 1 Retinopatía. 1° causa de ceguera en México y los Estados Unidos. Nefropatía. 1° causa de insuficiencia renal. Enfermedad más prevalente en dialisis. Neuropatía. Infarto silencioso. Muerte súbita. 1° causa de amputaciones no traumáticas.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT) Antecedentes: Complicaciones microvasculares: Retinopatía, Nefropatía. Complicaciones neurológicas. Morbilidad. Mortalidad.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT) Hipotesis: Teoría metabólica. Teoría genética. Teoría inmunológica.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT) Métodos: 1,441 pacientes con DM tipo 1. Intervención primaria: 726 pacientes sin retinopatía basal. Intervención secundaria: 715 con retinopatía leve.

Estudio del Control y Complicaciones Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT) Aleatorio: Control metabólico convencional. Control metabólico estricto. Control evolutivo con una media de 6.5 años.

Tratamientos en el DCCT Intensivo: Dosis múltiples de insulina, 3 o más inyecciones día. Bomba de infusión continua de insulina. Automonitoreo de la glucosa frecuente. Convencional: Una o dos dosis de insulina día. Automonitoreo de la glucosa.

Resultados del DCCT Prevención primaria: Prevención secundaria: Reducción riesgo medio ajustado retinopatía 76 %. Prevención secundaria: Disminución progresión retinopatía 54 %. Reducción aparición retinopatía 47 %. Grupos combinados: Reducción en microalbuminuria en un 39 %. Reducción en albuminuria 54 %. Reducción de neuropatía clínica en un 60 %.

Hemoglobina Glucosilada en el DCCT (p< 0.001)

Determinaciones de Glucemia Capilar en 24 horas en el DCCT

Reducción de Retinopatía DCCT

Reducción de la Nefropatía DCCT

Prevalencia de Exploración Neurológica Anormal DCCT

Conclusiones del DCCT El tratamiento intensivo retarda eficazmente la aparición y retrasa la progresión de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía diabéticas en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 1.

CONTROL GLUCÉMICO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (CV) TODOS LOS EVENTOS CV MORTALIDAD CV 25 25 20 20 15 15 Incidencia (%) Incidencia (%) 10 10 5 5 En estos estudios hay una relación de control metabólico con el aumento de la mortalidad cardiovascular a mayor HbA1c. <6.0 6.1-7.9 >8 <6.0 6.1-7.9 >8 HbA1c HbA1c Kumamoto Study Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000 Kuusisto J et al. Diabetes. 1994 43:960-7

CONTROL GLUCÉMICO ÓPTIMO REDUCE LAS COMPLICACIONES Control Intensivo en el UKPDS 12% Menor 16% 21% 24% 25% 50 Porcentaje de Descenso * Descenso con significancia estadística Riesgo Evento Final Relacionado Diabetes * Infarto Miocardio Retinopatía 12 años * Extracción Catarata * Macrovasculares * Resultados del estudio Prospectivo del Reino Unido UKPDS: El control intensivo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 logró disminuir las complicaciones microvasculares en forma significativa, así como mostró la tendencia a reducir la mortalidad cardiovascular sobre todo en el grupo de pacientes tratados con metformin. Así mismo el estudio demostró que todos los tipos de terapias son igual de efectivas para lograr la reducción de la HbA1c. UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES Macroangiopatía Microangiopatía Neuropatía Enfermedad cardiovascular Enfermedad cérebro-vascular Enfermedad vascular de miembros inferiores Polineuropatía sensitiva simétrica Mononeuropatía Neuropatía autónoma Retinopatía Nefropatía Pie diabético Clasificación: Las principales complicaciones crónicas de la diabetes mellitus están descritas en la presente diapositiva. El pie diabético será discutido aparte por su importancia así como su etiología mixta, con un componente de neuropatía y otro isquémico (problema macrovascular).

COMPLICACIONES CRÓNICAS: PREPONDERANCIA % 60 350 Pacientes DM2 50 40 30 20 10 En esta diapositiva se describe la preponderancia de las principales complicaciones crónicas obtenida a través de una muestra de 350 pacientes diabéticos tipo 2 que se atienden en una clínica de diabetes de un hospital universitario. En la última línea se describen las consecuencias de dichas complicaciones. Cardiopatía isquémica AVC Nefropatía Retinopatía Vasculopatía periférica Neuropatía sensitiva Muerte IRC Ceguera Amputaciones

Hipótesis Daño Celular por Hiperglucemia Sorbitol - Mioinositol Glicación no enzimática Alteraciones en el potencial REDOX Oxido Nítrico Estress oxidativo Activación del sistema DAG-PKC George L King, Michael Brownlee Endocrinology and Metabolism Clinics of North America Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68

Patogénesis de las Complicaciones Crónicas HIPERGLUCEMIA AGUDA CONTINUA TOXICIDAD AGUDA TOXICIDAD CRÓNICA LESIÓN TISULAR COMPLICACIONES CRÓNICAS

Protein Kinasa C Mecanismos de Producción HIPERGLUCEMIA Diacilglicerol (DAG) Radicales Libres AGEs Protein Kinasa C (PCK)

Patogenesis de las Complicaciones Crónicas Hiperglucemia Sorbitol Fructosa AR2 DAG NADPH O N2 AGEs PKC Radicales Libres MACROANGIOPATIA RETINOPATIA NEUROPATIA NEFROPATIA

Activación DAG-PKC HIPERGLUCEMIA DIACILGLICEROL DAG PROTEIN-KINASA- C PKC COMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLÓGICAS George L King, Michael Brownlee Endocrinology and Metabolism Clinics of North America Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68

PATOGÉNESIS DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS Hiperglucemia crónica Vía de sorbitol Productos finales de glucosilación avanzada Proteína Kinasa C beta (PKC b) estrés oxidativo de óxido nítrico Permeabilidad vascular Proliferación celular Adhesión celular La presente diapositiva muestra un resumen de los mecanismos fisiopatológicos que intervienen en las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus mediadas por la hiperglucemia. Las vías metabólicas que se describen son: Vía del sorbitol - mioinositol Productos avanzados de la glucosilación Aumento de la actividad de la Proteína Kinasa C Aumento del estrés oxidativo y disminución de la producción de Oxido nítrico. Estas alteraciones dan como resultado un aumento de la proliferación celular, así como la permeabilidad vascular, al mismo tiempo que se aumenta la adhesividad produciendo el daño vascular, resultando en las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. Complicaciones Crónicas

Nefropatía Diabética Hiperglucemia: I.- Glucosilación de proteínas de membrana basal II.- Acumulo de polioles que depletan el mio-inositol intracelular. Ambos fenómenos conducen a disminución de actividad Na-K-asa. III.- Hormona de crecimiento y angiotensina II incrementan la actividad de células mesangiales y expansión mesangial.

Nefropatía Diabética Alteraciones hemodinamica intrarenales Incremento en presión capilar glomerular. Incremento en filtrado Glomerular ¿Porqué? a) Hiperglucemia incrementa prostaglandinas vasodilatadoras de arteriola aferente. b) Hiperglucemia aumenta paptido atrial natriurético que tambien vasodilata arteriola aferente. c) Angiotensina II con aumento de tono (vasoconstricción) de arteriola eferente.

Nefropatía Diabética Identificando al paciente de alto riesgo: Historia familiar de hipertensión esencial. Elevada filtración glomerular o microalbuminuria intermitente. HbA1c 8% ­

Nefropatía Diabética Microalbuminuria: Se define como la cantidad de albúmina que es excretada por arriba de lo normal y que no puede detectada por la prueba de la tirilla estandar.

Duración de la diabetes (años) NEFROPATÍA DIABÉTICA Aumento de la excreción urinaria de proteínas (> 500 mg/24 h) en la presencia de retinopatía y sin otras causas % En esta diapositiva se define la nefropatía diabética. En la gráfica se demuestra la proporción de pacientes con diabetes tipo 1 y 2 que presentan esta complicación a lo largo del tiempo de evolución de la diabetes mellitus. Se observa que después de una evolución de aproximadamente 25 años, alrededor del 30% de los pacientes presentan nefropatía diabética. Duración de la diabetes (años)

Nefropatía Diabética Patogenesis: Entre las evidencia a favor de que el trastorno metabólico (hiperglucemia) son las que condicionan la lesión glomerular del diabético estan las siguientes: a) Desarrollo de lesiones glomerulares en riñones de donadores no diabéticos trasplantados a pacientes diabéticos. b) Regresión de nefropatía diabética en riñones de donadores diabéticos trasplantados a pacientes no diabéticos.

Nefropatía Diabética En sujetos normales la excreción de albúmina puede ser hasta de 8 µg por minuto. Los pacientes diabéticos se considera que tiene microalbuminuria cuando su excreción de albúmina excede 20 µg por minuto pero por debajo de 200 µg por minuto (300 mg/24 hrs.).

Nefropatía Diabética Tratamiento Tratar de tener niveles de glucosa en ayuno y postprandiales normales. Niveles de HbA1c normales. Peso ideal con dieta adecuada y ejercicio. Presión arterial normal.

Nefropatía Diabética Tratamiento Evitar el tabaquismo, consumo excesivo de alcohol y proteínas. Niveles normales de Colesterol y Trigliceridos. Criterio en el uso de antibióticos aminoglucosidos y evitar estudios innecesarios con medios de contraste.

Tratamiento Microalbuminuria 94 pacientes DM2 microalbuminúricos enalapril vs. placebo por 5 años. 2 años de estudio abierto. Este ensayo clínico efectuado de forma aleatoria comparando el efecto del Enalapril 10 mg y el placebo se ha realizado con 94 pacientes diabéticos normo tensos con microalbuminuria (excreción urinaria de albúmina de entre 30 a 300 mg / 24 h) y creatina sérica menor que 1,4 mg/dl. En los primeros 5 años el estudio fue ciego y más tarde los pacientes tuvieron la posibilidad de elegir entre recibir enalapril o suspender el tratamiento. En los pacientes tratados con Enalaprin (línea roja) los niveles de excreción urinaria de albúmina permanecieron estables por 7 años. Un aumento progresivo de los niveles de excreción urinaria de albúmina ocurrió en el grupo tratado con placebo (línea morada), aumento que se tornó significativo a los 5 años de acompañamiento y aumentó más aún posteriormente. La reducción del riesgo de presentar nefropatía fue del 42%. En los pacientes del grupo placebo que optaron por iniciar el Enalapril hubo una estabilización de la excreción urinaria de albúmina (línea verde). En los pacientes del grupo Enalapril que optaron por suspender el medicamento (línea amarilla) hubo un aumento progresivo de los niveles de excreción urinaria de albúmina. Ravid M et al. Arch Inter Med 156:239, 1996

Incidencia de Nefropatía Diabética (%) Meses de Acompañamiento TRATAMIENTO DE LA MICROALBUMINURIA Ensayo clínico aleatorio Irbesartan vs. placebo en pacientes DM2 con microalbuminuria e hipertensos Incidencia de Nefropatía Diabética (%) Meses de Acompañamiento 3 24 12 20 10 placebo Irbesartan 150 mg Este ensayo clínico realizado de forma aleatoria comparó el efecto de un antagonista de la angiotensina II – Irbesartan – en dosis de 150 mg y de 250 mg en pacientes diabéticos tipo 2, con microalbuminuria e hipertensión arterial. Pacientes usando Irbesartan, especialmente con una dosis de 300 mg/día, desarrollaron menos frecuentemente una nefropatía diabética que los del grupo placebo. La reducción del riesgo para el grupo Irbesartan 300 mg/día fue de un 70% y de un 39% para los del grupo usando Irbesartan 150 mg/día. Irbesartan 300 mg Parving HH et al NEJM 345:870, 2001

Nefropatía Diabética Dialisis Insuficiencia Renal Crónica Trasplante Diabetes Mellitus Hipertensión arterial Glomerulonefritis Enf. Poliquistica Insuficiencia Renal Crónica Tratamiento Conservador Trasplante

Nefropatía Diabética Trasplante renal: Alunos obstaculos a superar: Histocompatibilidad Metodos inmunosupresores Metodos de preservación de organos Concepto de muerte cerebral Aspectos médico-legales Cultura de trasplante Aspectos religiosos

Nefropatía Diabética Prevención Hacer diagnóstico temprano de DM. Control glucémico estricto. Monitoreo frecuente de glucemia capilar. Control de la presión arterial  125/75 mmHg. Vigilancia anual de microalbuminuria. Dieta < 0,8 g/kg . Control de los factores de riesgo cardiovascular. Evitar infecciones del tracto urinario. Evitar el uso de medios de contraste.

NEUROPATIA DIABETICA Epidemiología: Se ha encontrado en adultos y niños con mas de cinco años de la enfermedad. La relación con la hiperglucemia es conflictiva, sin embargo se acepta que es el factor principal

NEUROPATIA DIABETICA Fisiopatología: Otros factores: Alcohol y otros tóxicos Compresiones Nutricionales Enfermedades concurrentes Genéticos

NEUROPATÍA PERIFÉRICA Neuropatía periférica distal y simétrica Mononeuropatía Neuropatía autónoma Clasificación de la neuropatía diabética

NEUROPATÍA PERIFÉRICA DISTANCIAL Y SIMÉTRICA Síntomas Asintomáticos Adormecimiento Parestesias Hiperestesía Dolor Señales de sensibilidad Debilidad Atrofia Signos y síntomas de la neuropatía

MONONEUROPATÍA Nervio Femoral - Amiotrofia Pares Cranianos En esta diapositiva están algunos ejemplos de casos clínicos con mononeuropatía. En la fotografía de la izquierda se muestra un caso de mononeuropatía afectando el nervio femoral, antiguamente denominada de amiotrofia, con la característica de una atrofia del músculo cuadriceps. Al lado está una foto de un caso de parálisis del 3er. par craniano donde, se puede ver la ptosis del párpado y el desvío del ojo para la izquierda y para abajo.

NEUROPATÍA AUTÓNOMICA Reflejo pupilar anormal Sudoración gustativa Parada respiratoria Disfunción del esófago Hipotensión postural Gastroparesia Reflejo cardiovascular anormal Diarrea Disfunción de la vejiga Disminución de respuesta a hipoglucemia En esta diapositiva se describen las principales características clínicas de los pacientes con neuropatía autónoma. Impotencia Edema Artropatía Aumento del flujo sanguíneo periférico

NEUROPATÍA DIABÉTICA DIAGNÓSTICO CLÍNICO Anamnesis del dolor y/o parastesias. Investigación de reflejos: Rotuliano, aquiliano. Investigación de sensibilidad: Vibratoria, algésica y térmica. Investigación de capacidad funcional: Atrofia musculares. Modificación de línea de fuerza del pie. Diagnóstico clínico de la nueropatía diabética.

NEUROPATÍA DIABÉTICA: TRATAMIENTO DEL DOLOR Remover factores de riesgo: alcohol, tabaco Mejorar el control metabólico Medicamentos: antidepresivos tricíclicos inhibidores selectivos de la serotonina anticonvulsivantes: tegretol y gabapentina antiarrítmicos: lidocaína y mexiletine Acupuntura Tratamiento de la nueropatía diabética

NEUROPATIA DIABETICA Epidemiología No se conoce la incidencia con exactitud. 0-93% (incluyendo subclínicas). Pirart: 12% al momento del diagnóstico de DM 50% después de 25 años de DM No hay correlación con edad al momento de diagnóstico de DM

NEUROPATIA DIABETICA Tratamiento: Frecuentemente es frustante. Medidas utilizadas: 1.- Analgésicos, anti-inflamatorios. 2.- Antidepresivos. 3.- Anticonvulsivos. 4.- Inhibidores de la aldosa-reductasa. El control metabólico estricto es indispensable.

NEUROPATIA DIABETICA Tratamiento: Otras medidas: 1.- Estimulación eléctrica transcutánea. 2.- Capsaecina. 3.- Acupuntura. 4.- Bloqueos nerviosos. 5.- Estimulación epidural continua.

Retinopatía La retinopatía diabética es la primera causa de ceguera en todo el mundo en la población de 20 – 70 años. La ceguera en estos casos pudo ser prevenida con referencia y tratamiento oportunos.

Signos y síntomas de alarma Visión borrosa: Diabetes pobremente controlada, catarata o edema de la mácula. Visión doble: Neuropatía del nervio óptico, otras causas. Dolor ocular: Abrasión corneal, glaucoma, iritis. Ceguera: Hemorragia del vítreo, desprendimiento de retina.

Retinopatía Diabética El médico debe incluir en su historia clínica, interrogatorio sobre síntomas visuales, pérdida de la agudeza visual, diplopia, fluctuaciones en la visión, manchas o luces que deslumbran en el campo de la visión, dolor ocular.

Retinopatía Diabética La retinopatía diabética ocupa el primer lugar como causa de ceguera en los Estados Unidos. El 80% de los paciente diabéticos tiene alguna forma de retinopatía, 15 años después del diagnóstico. Aparecen síntomas en forma tardía, cuando ya hay edema de mácula o retinopatía proliferativa.

Retinopatía Diabética Todo paciente diabético Tipo 2 asintomático debe referirse al oftalmólogo: Cuando se hace el diagnóstico por primera vez. Una vez cada año y cuando el doctor lo cite. Cuando tenga exudados duros cerca de la mácula. Cuando tenga cambios pre-proliferativos. Cuando la mujer (diabética) se embaraza.

Retinopatía Diabética Existen tres indicadores de alto riesgo para referir al paciente al oftalmólogo: Hemorragia en el vítreo o pre-retiniana, aun en presencia de visión normal. Neovascularización que cubra la tercera parte o más del disco óptico. Edema de la mácula.

RETINOPATÍA DIABÉTICA FORMAS CLÍNICAS No-proliferativa Pre-proliferativa Proliferativa Clasificación de la retinopatía diabética

RETINOPATÍA DIABÉTICA No-Proliferativa Leve Algunos ejemplos de fotografías de fondo de ojo mostrando las principales características de la retinopatía diabética. No-Proliferativa Proliferativa

RETINOPATÍA DIABÉTICA FACTORES DE RIESGO Tiempo de diabetes Grado de hiperglucemia Hipertensión arterial Dislipidemia Neuropatía autónoma Nefropatía Presión intra-ocular Miopía Embarazo Aquí se describen los principales factores de riesgo para la retinopatía diabética. Entre estos sobresale el embarazo. Para evitar el agravamiento de la retinopatía durante el embarazo es necesario que se haga una evaluación previa y se realice el tratamiento con láser si es necesario.

RETINOPATÍA DIABÉTICA TRATAMIENTO Medidas Generales control de la hiperglucemia tratamiento de la hipertensión tratamiento de la dislipidemia Fotocoagulación Vitrectomia En el tratamiento de la retinopatía diabética son importantes tanto las medidas generales como la fotocoagulación o cirugía. La intervención a tiempo puede disminuir hasta un 5% el riesgo de pérdida total de la visión. riesgo de ceguera < 5 % Ferris F et al. NEJM 341:667, 1999

Prevención de las Complicaciones Crónicas Control de Retina Riñones Nervios Vasos Glucosa Benéfico Probable Tensión arterial Lípidos

Cuándo y Cómo Realizar la Detección de las Complicaciones Retinopatía Al diagnóstico, anual Fundoscopia Nefropatía Microalbuminuria Hipertensión En cada consulta Medir la TA Pie diabético Pulsos, sensibilidad

CONCLUSIONES Las complicaciones crónicas son frecuentes y están asociadas a una elevada mortalidad y disminución de calidad de vida Deben ser detectadas en etapas precoces y son potencialmente reversibles Pueden ser retardadas o evitadas a través de medidas de intervención dirigidas a los principales factores de riesgo

Nefropatía diabética: Es un complicación crónica, microvascular, que se presenta en diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2. Se define como la presencia de proteinuria (>0.5 g/24 hs) en una persona con retinopatía acompañante e hipertensión arterial y sin infección de vías urinarias u otra enfermedad renal.

Microalbuminuria en Diabetes tipo 1 Presente después de 5 años de diagnóstico. Microalbuminuria positiva: Avance a nefropatía a 10 años: 80%. Aumento de 4 veces el riesgo de neuropatía.

Microalbuminuria en Diabetes Mellitus Excresión urinaria de albumina en orina de 24 hr. 30 a 300 mg por 24 hr. 20 a 200 µg por minuto. Excresión urinaria de albumina en muestra durante el día.

Valor de las tiras Reactivas en Escrutinio de Microalbuminuria. 411 Pacientes con DM, Micral Test II (MR). Positivos en el 28 %. Comparadas con R.I.A.: 93 % Sensibilidad 93 % Especificidad 89 % de valor predictivo 7 % de falsos positivos Quien da positivo para la tira debe hacer colección de orina 24 hr. Gilbert et al. Diabetes Research and Clinical Practice Feb 1997.

Microalbuminuria en D. M. Tipo 1 Presente después de 5 años de Dx.. Incremento anual de 15 a 40%. Microalbuminuria positiva: Valor predictivo de 80% Nefropatia a 10 años. Elevación de TGL, LDL-C y Lp (a). Disminución de HDL-C. Aumento 4 veces riesgo de Neuropatía Relación a un aumento de TA 10- 15 % de lo normal. M.E. Cooper et al. Diabetic Medicine Vol 11 No 7 pp 636-645, 1994.

Microalbuminuria Predictor de Nefropatía en Diabetes Mellitus Tipo 1 Gentofte 1 23 24 hr. 30 6 5/8 Londres 63 pm 14 7/8 Aarhus 44 hrs. 15 10 12/14 Gentofte 2 71 70 7/7 No. pacientes Método EUA predictiva µg/min Años observ. Pac. + que progresaron Nef. Mogensen Carl Erik. The Kidney and Hypertension in Diabetes Mellitus 3th Ed., 1997

Recomendaciones para la Prevención de las Complicaciones Crónicas Intensificar control metabólico. Glucemia capilar. Detección temprana de microalbuminuria. Tratamiento médico de la microalbuminuria. Perfil de lípidos. Tensión arterial. Modificación de los factores de riesgo cardiovascular.