HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN MIP Fernanda Mas Celis MIP Quiroz Casian Lizette 07.12.10 Supervisó: Dra.Greta Reyes Dr. E BONNIN eduardobonnin@hotmail.com Fecha Supervisó DR. E BONNIN eduardobonnin@hotmail.com

DEFINICIÓN Pérdidas sanguíneas Mecanismo de defensa Haima = Sangre Stasis = Detener McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

COMPONENTES Vasoconstricción Hemostasia primaria Hemostasia secundaria Fibrinólisis 1º: interaccion de plq formando un tapon. Detiene temporalmente, Fragil, facil de desprender 2º: Factores de coagulacion permiten el deposito de tiras de fibrina sobre tapón para hacer mas fuerte y estable. Fibrinolisis: factores retiran coagulo Brunicari C, Andersen D, Billiar T; Schwartz´s Principles of Surgery; McGraw Hill, USA 2002, Pgs 61 -75.

La deficiencia o anomalía del sistema hemostático conlleva una tendencia hemorrágica (e.j. hemofilia), mientras que una acti- vación excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz del vaso HOMEOSTASIS McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

ESTRUCTURA VASCULAR Endotelio: funciones: barrera estructural entre ciruculacion y tejido q irriga, regula flujo sanguineo, transporte de la mayoria de las sustancias nutritivas asi como molecs activas con diferentes acciones y tmb a las célssanguineas. REGULACION DE LA PRESIÓN SANGUINEA…..next

Vasoconstricción: 5TH Tromboxano A2 Endotelina Vasodilatación: PGI2 = prostaciclina NO J. Sans-Safrafen, et.al. Hematologia Clínica; 5ª ed. Elselvier. Madrid. Cap 33.

FUNCIÓN ANTITROMBÓTICA Poseen cargas negativas de superficie que repelen a las plaquetas y, por lo tanto, inhibe la agregación plaquetaria. McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

PLAQUETAS 150 – 440 x 10 9 / L Fragmentos de citoplasma Sin núcleo Discoide Vigilancia de la continuidad de los vasos sanguíneos Formación de tapón hemostático 1º y 2º Reparación del tejido lesionado 2-3 μm Megacariocito ---promegacariocito ---megacariocito nuclear ---megacariocito liberador de plq ----proplq ---plq McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

Estructura Zona periférica Glucocálix, membrana plasmática Sistema de membrana Sistema canalicular abierto, sistema tubular denso Zona de organelos Zona estructural Microtúbulos, citoesqueleto, actina, miosina. McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

FUNCIONES PLAQUETAS TAPÓN HEMOSTÁTICO PRIMARIO Adhesión Activación Agregación Secreción TAPÓN HEMOSTÁTICO SECUNDARIO Actividad procoagulante + retracción del coágulo

HEMOSTASIA PRIMARIA

1. ADHESIÓN GpIb GpIIb/IIIa Cuando el endotelio se lesiona se produce hemorragia y las plq se escapan de los vasos sangioneos y flujen al interior de tejsubendoteliale. Inmediatamente se pegan a componentes del subendotelio de los cuales el elemento mas importante son las fibras de colagena. La adhesion de las plq a la clagena solo se produce con la ayuda del FvW y de la glucoprotina 1B de la memb de la plq Muchas plq se expanden de manera similar hasta formar una capa simple de plq sobre la superficie de colagena. J. Sans-Safrafen, et.al. Hematologia Clínica; 5ª ed. Elselvier. Madrid. Cap 33.

2. ACTIVACIÓN 2ºs mensajeros: Fosfoloipasa C Fosfolipasa A Adenil ciclasa Cambio de forma: Ca interior Receptor GPIIb/IIIa Gs: PGIs, PGE1 Gi: trombina, adrenalina Comienza en el momento cuando entran en contacto el FvW y la glucoproteina 1b. Las enzimas de la memb se activan y fragmentan fosfolípidos especificos de la memb. Produciendo 2ºs mensajeros que penetran en el citoplasma de la plaq y transfieren la señal a otras parteres de las cels. Se requiere de un grupo de proteinas G que estan encargadas de estimular o inhibir la adenilciclasa (AMPc) GPIIb/IIIa esta oculto en la plq desactivada y es capaz de activarse al enlazarse con fibrinogeno. Requiere de Ca. PSEUDOPODO. Cambio forma permite la interacción con el fibrinogeno, facilitando la agregacion. J. Sans-Safrafen, et.al. Hematologia Clínica; 5ª ed. Elselvier. Madrid. Cap 33.

3. AGREGACIÓN 1º: reversible 2º: liberación gránulos, producción tromboexano A2 Fibrinogeno es un compuesto de 2 pares de 3 cadenas de polipeptidos, alfa, beta, gamma. Un juego de las 3 cadenas forma un dominio D TXA2 deriva de la liberacion de acaraquidonico de las memb plaquetarias J. Sans-Safrafen, et.al. Hematologia Clínica; 5ª ed. Elselvier. Madrid. Cap 33.

4. SECRECIÓN Contracción del complejo actina-miosina Comunicación entre los gránulos y el sistema canalicular abierto Inducen la activación de plaquetas circulantes A medida que se va generando trombina que convierte el fibrinógeno en fibrina, las plq se contraen mas y fortalecen la unión del trombo. Finalmente se forma el tapón plaquetario primario en aprox 10 min J. Sans-Safrafen, et.al. HematologiaClínica; 5ª ed. Elselvier. Madrid. Cap 33.

TIEMPO DE SANGRADO DE IVY Tiempo de sangrado IvY o “sangría” 10 mm x 1 mm. Papel filtro Cada 30 segundos Manguito baumanómetro: 40 mmHg Desde herida hasta dejar sangrar Normal: 1-7 min

AGREGOMETRIA Mide respuesta de plaquetas a agentes activadores específicos. Evalúa interacción receptor/señal Ristocetina Epinefrina Ácido Araquidónico ADP Colágeno

AGREGOMETRIA  Diagnostic platelet lumiaggregation studies in Glanzmann thrombasthenia. Simultaneously measured platelet aggregation and secretion of ATP (lumiaggregation). In each panel, the upper tracing displays platelet aggregation, with increasing aggregation shown as downward deflection. With platelet-rich plasma (PRP) initially set at 90% full vertical scale, and platelet-poor plasma (PPP) at 10%, the maximum possible downward deflection would be to the level of the PPP line. The lower tracing in each panel displays platelet secretion of ATP (monitored as luminescence when secreted ATP reacts with luciferin–luciferase reagent present in the cuvet) as an upward deflection. The abrupt deflection at the end of each secretion tracing represents the response to ATP added as an internal calibration standard. The simultaneous measurement of aggregation and a marker of dense granule secretion can potentially permit discrimination between a platelet disorder affecting the final step of platelet aggregation (as in this example of Glanzmann thrombasthenia), as opposed to an abnormality of a receptor for a specific platelet agonist or an abnormality of intracellular signaling that might impair secretory responses and even aggregation responses to the weaker platelet agonists (such as ADP or epinephrine), yet not markedly impair responses to the stronger platelet agonists (such as arachidonic acid or collagen). Note that the Glanzmann patient's platelets do aggregate uniquely to moderate or high concentrations of ristocetin: Even in the absence of GP IIb/IIIa to function as a receptor for platelet bridging by fibrinogen, ristocetin can facilitate the bridging together of platelets through the binding of plasma von Willebrand factor to the GP Ibα chains that are present in normal numbers in Glanzmann platelets (see ).  (Modified with permission from Miller JL, Schumackher H, Rock W, Stass S (eds): Handbook of Hematologic Pathology. New York, Marcel Dekker, 2000.)

ANTIAGREGANTES

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Aspirina Aspirina y Dipiridamol Dipyridamole/ Aggrenox Clopidogrel Plavix Tirofiban Aggrastat ASA (ácido acetilsalicílico) Inhibe a la COX Clopidogrel Inhibe al receptor de ADP P2Y12 Abciximab, Eptifibatide y Tirofibán Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa TXA2 Activación Agregación abciximab (ReoPro) aspirina aspirina y dipiridamol (dipyridamole, Aggrenox) cilostazol (Pletal) clopidogrel (Plavix) eptifibatida (eptifibatide, Integrilin) ticlopidina (ticlopidine, Ticlid) tirofiban (Aggrastat Liz: borre algunos que me dijo ella que borrara

HEMOSTASIA SECUNDARIA

INICIACIÓN AMPLIFICACIÓN PROPAGACIÓN INTRÍNSECA EXTRÍNSECA COMÚN McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

CASCADA DE COAGULACIÓN Dr. Oscar Ratnoff 1960 “cascada” Dr. Earl Davie McKenzie;Hematología Clínica; Ed. Manual Moderno, 2ª. ed. México Cap. 23 y 24

Grupo de contacto: (Activación de la vía intrínseca) Protrombina (Dependientes de la vitamina K) Grupo de contacto: (Activación de la vía intrínseca)

Fibroblastos o monocitos FASE DE INICIACIÓN Exposición de Factor tisular tras la lesión vascular Fibroblastos o monocitos Xa, IXa, trombina FT/VIIa BIBLIOGRAFÍA El FT es el principal iniciador de la coagulación in vivo y un componente integral de la membrana celular. Se expresa en numerosos tipos celulares, y está presente en monocitos circulantes y en células endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios.

FASE DE AMPLIFICACIÓN Trombina generada en células donde se expone el FT Activación de plaquetas Trombina V, VIII y XI BIBLIOGRAFÍA

Protrombina Trombina “Explosión de trombina” XIII , TAFI FASE DE PROPAGACIÓN Protrombina Trombina “Explosión de trombina” XIII , TAFI

TIEMPO DE TROMBPLASTINA PARCIAL ACTIVADO TTP Evalúa vía Intrínseca Evalúa a la mayoría de los factores excepto XIII y VII

DEFECTOS EN LA VIA INTRINSECA TPT prolongado, TP normal Pacientes con historia de sangrado Deficiencia de Factor VIII (hemofilia A) Deficiencia de factor IX (hemofilia B, enf. De Christmas) Ligados a cromosoma X, hemartrosis y sangrados severos, VIH Deficiencia de factor XI

TIEMPO DE PROTROMBINA TP Se agrega una solución con factor tisular al plasma del paciente junto con calcio y fosfolípidos Evalúa varios factores incluyendo al VII

DEFECTOS EN LA VIA EXTRINCESA TP anormal, TPT normal Posibilidad: deficiencia del factor VII Hepatopatía leve Deficiencia leve de Vitamina K II, 7, 9, 10, proteína C y proteína S Uso de cumarínicos

FIBRINOLÍSIS

FIBRINOLÍSIS Plasminógeno Plasmina glicoproteína sintetizada por hígado, presente en plasma sanguíneo y la mayor parte del fluido extracelular como el precursor inactivo de una enzimaproteasa llamada plasmina. Durante la formación del coagulo se absorben grandes cantidades de plasminógeno dentro de la masa de fibrina

INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN Evitan inicio o amplificación de la cascada. ANTITROMBINA III INHIBIDOR DE LA VÍA DEL FACTOR TISULAR PROTEÍNA C PROTEÍNA S α-2 MACROGLOBULINA α-1 ANTITRIPSINA INACTIVADOR DE C1 BIBLIOGRAFÍA

X, Y, D y E Plasminógeno ACTIVADORES: INTRÍNSECOS EXÓGENOS Calicreína Estreptocinasa tAP: factor tisular de plasminogeno Dimero D: antisuero vs fragmento D. Degradacion de fibrina a partir de plasmina Plasmina EXTRÍNSECOS Urocinasa tAP Fibrina X, Y, D y E PDF

ANTITROMBINA III Más importante. Glicoproteína dependiente de vit K Producida en hígado, células endoteliales y megacariocitos. Acción es catalizada por la heparina y por otras enzimas de la cascada de la coagulación como los factores Xa, XII, XI y X. BIBLIOGRAFÍA

PROTEÍNA C Depende de vit K Inicia la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1). BIBLIOGRAFÍA Deficiencias se asoc a TVP

PROTEÍNA S Depende de vit K

ANTICOAGULANTES FIBRINOLITICOS

ANTICOAGULANTES ORALES Warfarina Inhibe la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factor II, VII, IX, y X) y de las proteínas anticoagulantes c y s Acenocumarol Antagonista de vitamina K Ximelagatrán Inhibidor directo de trombina

ANTICOAGULANTES PARENTERALES Heparina Unión a antitrombina III Heparian de bajo peso molecular Inhibición del factor Xa por la AT

HEPARINA urokinase

FIBRINOLITICOS Activador Tisular de plasminógeno DNA recombinante Se une a la fibrina Estreptocinasa Estreptococo B hemolitico Forma un complejo estable, no covalente, a razón 1:1 con el plasminógeno Urocinasa Células renales Activa directamente al plasminógeno Shannon: Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th ed Libby: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed.

Alto Riesgo de Tromboembolismo INDICACIONES Alto Riesgo de Tromboembolismo Congénitas Adquiridas Deficiencia en Inhibidores de Trombosis Antitrombina Alto riesgo > 60 años Proteína C Inmovilización Proteína S Fx pelvis Disfibrinogenemias Antecedentes Disfibrinolisis Hipoplasmi-nogenemia Cardiaca Prótesis, fA, IAM, f. reumática Def Factor XII Vascular TBP, TF, TEP Varios LES

GENERALIDADES Fármaco Heparínicos Cumarínicos AINES Efecto Unión con Antitrombina Inhibe carboxilación K dependiente Antiagregante Tiempo Inmediato 2-7 días V ½ plaqueta Tipos Heparina Warfarina Aspirina Reversible Si SI No Antídoto Sulfato de Protamina Vitamina K - Heparina BPM: Enoxaparina (Lovenox)

ANTICOAGULANTES Fondaparinux Arixtra Heparina Heparina de bajo peso molecular Fragmin/ Fraxiparine/ Clexane Inhibidores de trombina Argatroban Bivalirudina Lepirudina No en Mexico Warfarina Coumadin fondaparinux (Arixtra) heparina (heparin) y heparina de bajo peso molecular (LMWH, por sus siglas en inglés), como Lovenox y Fragmin inhibidores de trombina, como argatroban, bivalirudina (bivalirudin, Angiomax) y lepirudina (lepirudin, Refludan) warfarina (warfarin, Coumadin, Jantoven).

Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease Gastrointestinal complications are an important problem of antithrombotic therapy. Proton-pump inhibitors (PPIs) are believed to decrease the risk of such complications, though no randomized trial has proved this in patients receiving dual antiplatelet therapy. Recently, concerns have been raised about the potential for PPIs to blunt the efficacy of clopidogrel. Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H, et al. N Engl J Med 2010; 363:1909-1917 Nov 11, 2010

A Populatión-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors as clopidogrel Inh de bomba de protones reduce significativament o abole el efecto carioprotector del clopidogrel David N. Juurlink MD PhD,et al. N Engl J Med March 31, 2009