Fármacos orales Fármacos Estimulantes de la Secreción de Insulina Antidiabéticos Fármacos orales Fármacos Estimulantes de la Secreción de Insulina

¿Por qué es importante el control glicémico ?

Diabetes Related Deaths 21% decrease per 1% decrement in HbA1c p<0.0001 . 5 1 6 7 8 9 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

All Cause Mortality p<0.0001 Hazard ratio 14% decrease per 1% decrement in HbA1c p<0.0001 . 5 1 6 7 8 9 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Microvascular Endpoints . 5 1 6 7 8 9 37% decrease per 1% decrement in HbA1c p<0.0001 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction 14% decrease per 1% decrement in HbA1c p<0.0001 . 5 1 6 7 8 9 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Fatal and Non-Fatal Stroke . 5 1 6 7 8 9 12% decrease per 1% decrement in HbA1c p=0.035 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Amputation or Death from Peripheral Vascular Disease . 1 2 5 6 7 8 9 43% decrease per 1% decrement in HbA1c p<0.0001 Updated mean HbA1c Hazard ratio UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Metas del tratamiento

Sulfonilureas

Sulfonilureas Derivadas de las sulfamidas. Actúan a nivel de los canales de K ATP de la célula β. Constituyen un grupo grande de medicamentos con amplia variación en su potencia y propiedades farmacocinéticas. Todas las sulfanilureas se absorben bien por v.o. Se fijan fuertemente a proteínas ( 88 a 99%).

Sulfonilureas

Sulfonilureas Se metabolizan en proporción variable y en algunos casos producen metabolitos activos. La eliminación renal también es variable pero la insuficiencia renal prolonga la acción hipoglicemiante. Atraviesan la placenta y pasan la leche materna.

Sulfonilureas Sus efectos se ven: A corto plazo: Disminución de la glicemia al disminuir la producción hepática de glucosa por insulina en la circulación portal. Aumentan la secreción de insulina por algún otro mecanismo independiente del canal de K.

Sulfonilureas A largo plazo: Aumentan la acción hipoglicemiante de la insulina a nivel periférico por acción posreceptor. Aumentan la expresión de transportadores de glucosa GLUT4. Reducen la secreción de glucagón pancreático. La glibencamida aumenta los niveles de leptina. Fallo secundario

Sulfonilureas

Sulfonilureas Interacciones Antagonistas Tiazidas Furosemida Diazóxido Esteroides Anticonceptivos Agonistas Salicilatos B-bloqueadores (inhibe gluconeogénesis y suprimen respuesta a adrenérgica). OH (inhibe gluconeogénesis)

Derivados de la meglitinida

Derivados de la meglitinida La meglitinida es un derivado no sulfónico de la glibencamida. Es capaz de actuar sobre los canales de K. Existen dos derivados: repaglinida y nateglinida. Actúan más rápido que las sulfonilureas pero la duración de su acción es más breve. Su acción farmacológica depende del nivel glicémico.

Derivados de la meglitinida Su mayor utilidad es controlar la hiperglicemia posprandial. Con ello se logra mejorar el control glicémico y de HbA1c

Derivados de la meglitinida Repaglinida Se absorbe rápido por vía oral. Alta unión a proteínas (98%). T ½ de eliminación menor a 1 hora. La [ ] aumenta en hepatopatías. Bien tolerada en I.R.

Derivados de la meglitinida Nateglinida Se absorbe con rapidez ( < 1 hora) por lo que se puede tomar entre 30 a 1 minuto antes de la ingesta alimentaria. La comida grasa favorece su absorción. T ½ de eliminación menor a 1 hora. La [ ] aumenta en hepatopatías.

Derivados de la meglitinida Reacciones adversas Hipoglicemia, menos frecuente con nateglinida y menos frecuente con sulfonilureras. Molestias gastrointestinales . Reacciones de hipersensibilidad (muy raro). Aumento de peso

Derivados de la meglitinida Terapéutica Solo se usan en DM tipo 2. En pacientes que no logran adecuado control a pesar de dieta y ejercicio. Se pueden dar como monoterapia o combinar con SU, metformina o insulinas. Nateglinida: 60 a 120 mgs ac tid. Repaglinida: 0,25 a 4 mg ac estricto.

Fármacos relacionados con las incretinas Antidiabéticos Fármacos relacionados con las incretinas

Incretinas Las incretinas modulan las acciones de la insulina y el glucagon. Muchas hormonas realizan funciones de incretinas pero las 2 principales son GIP (Polipéptido inhibitorio gástrico) y GLP-1 ( Péptido relacionado con glucagon). El GIP es secretado en el duodeno y el yeyuno proximal. El GLP-1 es secretado en el íleon distal y el colon.

Incretinas En la DM tipo 2 tienen disminución de la actividad del GIP. El GLP-1 mantiene su actividad en la DM tipo 2 pero sus niveles disminuyen. El GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibe la secreción de glucagon. El GLP-1 también induce la neo-génesis y proliferación de células B e inhibe su apoptosis.

Incretinas El GLP-1 tiene una vida media muy corta (< 2 min) porque es degradado por la enzima DPP-4 (Dipeptidil peptidasa 4). La DPP-4 también tiene acciones inmunomoduladores al activar el receptor CD26 del LT. El DPP-4 está presente en la sangre, páncreas, tracto gastrointestinal y riñón.

Incretinas Existen 2 grupos de medicamentos que actúan sobre las incretinas: Análogos del GLP-1 Inhibidores de DDP-4 Ambos grupos constituyen la terapia farmacológica más reciente en el tratamiento de la DM

Análogos de GLP-1 Aumentan secreción de insulina dependiente de glucosa. Suprimen la secreción del glucagon dependiente de glucosa. Disminuyen el vaciamiento gástrico. Son de aplicación parenteral. Disponibles: Exenatide y Liraglutide. Disminuyen glucohemoglobina entre 0,5 a 1 Producen  peso , pero son caros y aun falta información

Análogos de GLP-1 Un forma de exenatide de larga acción que se aplica una vez por semana podría ser la mejor opción para su uso.

Inhibidores de DPP-4 Prolongan la acción del GLP-1 y el GIP. Incrementan la respuesta de secreción de insulina dependiente de glucosa. Disponible: Sitagliptin (Januvia ®), vildagliptina y saxagliptina. No alteran el peso y se dan vía oral. Son caros y aun falta información. Disminuyen la glucohemoglobina en 0,5 a 0,8.

Fármacos orales Fármacos que disminuyen la Resistencia a la Insulina Antidiabéticos Fármacos orales Fármacos que disminuyen la Resistencia a la Insulina

Biguanidas Son antihiperglicemiantes pero no producen hipoglicemia (en teoría). La única biguanida en uso es la metformina. Se absorbe bien por vía oral. No se fija a proteínas plasmáticas. No sufre biotransformación. Se elimina casi por completo por orina. T1/2 de eliminación plasmática en de 2-4 horas.

Metformina No afecta la secreción plasmática. No es activa en ausencia de insulina. Aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. Disminuye la gluconeogénesis hepática.

Metformina Disminuye la absorción intestinal de glucosa ( poca importancia). Disminuye el apetito Mejora el perfil lipídico: Reduce TG, VLDL y LDL y a veces aumenta el HDL. Reduce la agregación plaquetaria.

Metformina Reacciones adversas Gastrointestinales ( 5-20%). Acidosis láctica Está contraindicada en cualquier condición que favorezca el desarrollo de acidosis: IC, IR, I. respiratoria, embarazo, OH.

Acidosis láctica por biguanidas Glicólisis Piruvato Lactato Músculo Lactato Gluconeogénesis Oxalacetato Piruvato Lactacto Hígado Piruvato descarboxilasa Biguanidas

Metformina Terapéutica Se usa en DM tipo 2 y en DM tipo 1 que muestre resistencia a la insulina Puede usarse como monoterapia farmacológica o en combinación con otros medicamentos. La dosis varía de 1 a 3 g / día dada de 1 a 3 veces por día.

TIAZOLIDINANDIONAS (GLITAZONAS) Sensibilizan los tejidos a la acción insulínica sin aumentar su secreción. Actúan sobre el subtipo de receptor nuclear γ de peroxisomas activados de proliferadores (PPAR γ). La activación de estos receptores desencadena la trascripción de genes de enzimas que son inducidos por la insulina. ↑ la captación de glucosa especialmente en músculo. Disminuyen la gluconeogénesis hepática. Disminuyen la expresión de FNT. Favorecen la aparición de adipocitos más sensibles a la insulina y que estos se distribuyan en tejido subcutáneo y no perivisceral.

GLITAZONAS Al final: Mejoran la utilización periférica de glucosa y diminuyen la gluconeogénesis. Existen 3 glitazonas: rosiglitazona (Avandia ®) , pioglitazona (Actos ®) y ciglitazona. Se absorben bien por vía oral. Se unen extensamente a proteínas y tienen metabolismo hepático.

GLITAZONAS Reacciones adversas Expansión del volumen vascular con formación de edemas. Contraindicadas en ICC y en presencia de derrame pleural. Anemia. Aumento de peso. Molestias gastrointestinales.

GLITAZONAS En DM tipo 2 o en DM tipo 1 con resistencia a la insulina. Pueden usarse como monoterapia o en asociación con HO e insulinas. La rosiglitazona se da de 4 a 8 mg / día sid o bid. La pioglitazona se da de 15 a 30 mg /d.

Fármacos orales Fármacos que inhiben la absorción de glucosa Antidiabéticos Fármacos orales Fármacos que inhiben la absorción de glucosa

Inhibidores de α- Glucosidasas Las glucosidasas convierten los polisacáridos, oligosacáridos y los disacáridos en monosacáridos para que puedan ser absorbidos por el intestino. La inhibición de la α-glucosidasas produce la no absorción de hexosas. Las dos más utilizadas son la acarbosa y el miglitol.

Inhibidores de α- Glucosidasas Disminuyen la elevación posprandial de glicemia en un 20% Disminuyen la dosis de HO y los niveles de HbA1c. Se utilizan en combinación con otros medicamentos. Son muy mal tolerados. Acarbosa (Glucobay): 25 mg con cada comida principal y subir la dosis a tolerancia.

Agonistas de amilina Enlentecen el vaciamiento gástrico. Inhiben la producción de glucagon dependiente de glucosa. Es de uso parenteral. Se usa como terapia adjunta para la insulina. Disponible: Pramlintida (Symilin ®).

Las odiosas comparaciones

Algoritmo de la ADA/EADS para el manejo de las DM tipo 2-2009

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