Farmacología Clínica UCR-I semestre 2011 Dr Arias Ortiz Drogas e Hígado Farmacología Clínica UCR-I semestre 2011 Dr Arias Ortiz

Introducción Hígado rol central en la farmacocinética. Sitio de biotransformación más importante. Cambios: Flujo sanguíneo hepático Unión a proteínas Eliminación biliar Fármacos eliminados por metabolismo y/ó por vía urinaria ó biliar

Introducción Efecto de primer paso: Flujo sanguíneo hepático: Intestino delgado Hígado Mayor concentración enzimática V.O-TGI-vena porta Flujo sanguíneo hepático: 1,5 L/min 25% arteria hepática 75% vena porta

Introducción

Introducción Cirrosis y formación de nódulos de regeneración: Alteración de la arquitectura hepática Cortocircuitos porto sistémicos intra y extra hepáticos. Disminución de hepatocitos Mayoría de manifestaciones clínicas de la HCE

Introducción Insuficiencia hepática: Disfunción de otros órganos: Hipoalbuminemia Aumento de la fracción libre de los fármacos Alteración de la eliminación biliar de los fármacos Disfunción de otros órganos: Riñón! Presencia de cirrosis determina la alteración de la eliminación hepática de los fármacos.

Drogas e hígado Objetivo: Toxicidad hepática: Reducir reacciones adversas dependientes de la dosis (Tipo A) Antineoplásicos Toxicidad hepática: Reacciones idiosincráticas (Tipo B) Excepciones ACT, Izoniacida, MTX !

Introducción No existe marcador de aclaramiento hepático Difícil predecir comportamiento farmacocinético. Indice de extracción hepática Dos aspectos: Biodisponibilidad Aclaramiento Considerar AEC !

Farmacocinética Absorción Gastropatía por hipertensión portal Alteración de la permeabilidad intestinal Retraso en el vaciamiento gástrico + dismotilidad intestinal En general la absorción no se ve severamente afectada.

Farmacocinética Distribución Fraccción libre del fármaco: Distribución en los diferentes tejidos Hipoalbuminemia Alteración cualitativa de la albúmina Unión de la bilirrubina a las proteínas Aumento del volumen de distribución: Estado hipervolémico Drogas hidrofílicas ! Dosis de carga*

Farmacocinética Eliminación: Colestasis intra y extra hepática compromete eliminación. Daño y disfunción hepatocelular HCE asociada a disfunción renal

Farmacocinética Aclaramiento hepático No existe parámetro de laboratorio Escala pronóstica de Child-Pugh no es precisa Clasificación según “manejo” hepático del fármaco

Farmacocinética Aclaramiento hepático

Farmacocinética Aclaramiento hepático Fármacos v.o: Metabolismo intestinal Hígado y riñón principales Determinantes: Flujo sanguíneo hepático Unión a proteínas Actividad enzimática y de los transportadores

Farmacocinética Aclaramiento hepático

Farmacocinética Aclaramiento hepático Clasificación: Alto indice de extracción (>0,7) Indice de extracción intermedio (0,3-0,7) Bajo índice de extracción (<0,3)

Farmacocinética Aclaramiento hepático Fármacos con alto índice de extracción Primer paso hepático extrae el ≥60% Biodisponibilidad ≤ 40% Limitados por flujo sanguíneo Disminución del Q sanguíneo hepático + shunts portosistémicos No contacto con los hepatocitos. Aumento de la biodisponibilidad

Farmacocinética Aclaramiento hepático

Farmacocinética Aclaramiento hepático Fármacos de bajo índice de extracción : Primer paso hepático extrae ≤ 30% Biodisponibilidad ≥70% Disminución del aclaramiento según tipo de metabolismo hepático y unión a proteínas.

Farmacocinética Aclaramiento hepático

Farmacocinética Aclaramiento hepático Mayor compromiso de reacciones de fase I (CYP) Modelo progresivo de disfunción hepática

Farmacocinética Aclaramiento hepático Fármacos de índice de extracción intermedia : Primer paso extrae 30-60% Depende: Flujo sanguíneo Unión a proteínas Actividad enzimática

Farmacocinética Aclaramiento hepático Fármacos con metabolismo y eliminación hepática exclusiva:

Farmacocinética Aclaramiento hepático

Colestasis Altera actividad de algunos CYP Ajustes según niveles de Bilirrubina y fosfatasa alcalina Antineoplásicos

Aclaramiento renal Compromiso del FPR y de la TFG en HCE. Niveles de Creat. Bajos: Síntesis Masa muscular Orina de 24 hrs con AEC Ajuste de fármacos

Farmacodinamia Existen efectos farmacodinámicos independientes de las consecuencias farmacocinéticas. Fármacos: Β-bloqueadores, diuréticos, opioides, ansiolíticos y sedantes.

Farmacodinamia Sensibilidad aumentada: Menor respuesta: AINES: Opioides Benzodiacepinas Menor respuesta: Diuréticos de asa Β-Bloqueadores AINES: IRA