Variaciones en las respuestas de los fármacos

Presentación del tema: "Variaciones en las respuestas de los fármacos"— Transcripción de la presentación:

1 Variaciones en las respuestas de los fármacos

2 Es un axioma que la administración de un mismo medicamento a distintos pacientes supone que no todos responden de la misma forma, pudiendo convivir en una misma población desde pacientes con el máximo beneficio sin toxicidad alguna hasta pacientes sin ningún beneficio y máxima toxicidad. Axioma: es un postulado que se acepta sin demostracion, es una verdad evidente

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5 La variación es una seria complicación cuando los fármacos son usados clínicamente; si no se toma en cuenta, se pueden obtener resultados de: - falta de eficacia. - efectos colaterales inesperados.

6 Factores de Variación Factores que afectan la concentración intracelular de los fármacos Lipofilia Grado de unión a proteínas Dosis Vía de administración Variables del sujeto raza edad sexo idiosincrasia inducción o inhibición enzimática estado de nutrición estado de enfermedad ritmo circadiano Idiosincracia: reacción determinada genéticamente y aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un fármaco, y que para la cual no hay una explicación determinada. Sin embargo, generalmente se utiliza para designar a las reacciones provocadas por la singular dotación enzimática de cada individuo.

7 Variaciones por raza Cualitativas
involucran vías metabólicas (Fase II); deficiencias enzimáticas a nivel de la conjugación: ác.glucorónico. reacción peculiar de la raza; idiosincrasia, independiente de dosis. Cuantitativas involucran niveles de enzimas (biotransformación, acumula fármacos) o presencia de inhibidores naturales (Fase I); concentración de isoenzimas.

8 Variaciones por edad: neonatos
Mayor absorción cutánea (delgada): alcohol, corticoides Falta de desarrollo de sistemas enzimáticos: no conjugan el ac. Glucorónico (se le adiciona cola de glucoronato). No metaboliza cloranfenicol. Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica Mayor proporción de agua y lípidos No hay desarrollo de secreción tubular. No se puede administrar fármacos que se eliminen por esa vía

9 Variaciones por edad: geriátricos
Menor tejido magro (muscular) Bajo volumen de agua corporal Alto porcentaje de grasa Vaciamiento gástrico prolongado Menor concentración de albúmina, mayor de a-ácido-glicoproteína (para bases débiles) Disminución de la actividad microsomal hepática (fase I) y conjugación normal (fase II) Ej: diazepam vida media alta y formación de metabolitos activos Clearence de creatinina está disminuído

10 Variaciones por edad

11 Factores genéticos La variación genética es una fuente importante de variabilidad farmacocinética Polimorfismos genéticos: Diferencias en la secuencia de DNA entre individuos de una misma población. La variación génica se presenta al menos en el 1 % de la población Polimorfismos: variación en la secuencia de un alelo de un gen en una población. Se considera como polimorfismo cuando se trata de una variación que se presenta al menos en el 1 % de la población Ocurren en la misma localidad 2 o más formas discontínuas génicas que no se mantiene unicamente por recurrente mutacion Diferencia en la secuencia de DNA entre individuos dentro de una población

12 Factores genéticos Hay varios ejemplos de claro polimorfismo genético que incluyen: - acetiladores rápidos/lentos - polimorfismo de hidroxilasa CYP2D6

13 Polimorfismo CYP 2D6 The polymorphismus of CYP 2D6 (debrisoquine 4-hydroxylase) has been studied in great detail, as metabolic differences have first been described for antipsychotics localized on chromosome allels

14 Variación en la metabolización
Metabolizador eficiente (EM) Metabolizador pobre o lento (PM) Metabolizador ultrarápido (UM) Metabolizador Intermedio (IM) Importancia clínica: PM: acumulación del fármaco y  RAMs (reacciones adversas medicamentos) UM: dosis ineficaces debido a metabolización rápida o reacción muy intensa ante fármacos que tornan en metabolitos activos

15 Sustratos: antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antisicóticos
Polimorfismo de CYP2D6 Más de 60 polimorfismos Sustratos: antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antisicóticos Morfina → codeína

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17 inmunosupresores inactiva Normalmente a esas drogas

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19 Reacciones idiosincrásicas
Reacciones dañinas, a veces fatales, ocurren en una pequeña minoría de individuos. Las reacciones pueden ocurrir con dosis bajas de fármaco, son independiente de dosis. Factores genéticos pueden ser responsables (ej. sensibilidad a la primaquina, para malaria, en asiáticos anemia hemolítica).

20 Variabilidad Farmacogenética vs variabilidad farmacogenómica
Población normal (farmacogenómica) Reacciones idiosincráticas (farmacogenética) Variante alélica

21 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacocinéticas
En absorción: -estasis gástrica (ej.migraña) : genera retardo de vaciamiento: tarde en hacer efecto. -mala-absorción (ej. esteatorrea por insuficiencia pancreática) -edema de mucosa ileal (ej. falla cardíaca, síndrome nefrótico). normal estasis

22 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacocinéticas
En distribución: - unión a proteína plasmática alterada (ej.fenitoína en daño renal crónico). La uremia disminuye los niveles de albúmina sérica lo que aumenta la cantidad libre de fármacos con alto % de unión a proteínas, requiriéndose una menor dosis para su acceso a los tejidos blanco. pacientes normales: mg/l, insuficiencia renal: 3 a 6 mg/l El volumen de distribución (VD), también conocido como volumen de distribución aparente (VDA), es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un medicamento en todo el cuerpo posterior a la administración vía oral o parenteral. Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de medicamento necesitaría estar uniformemente distribuida para que en todos los órganos o compartimentos haya una concentración de éste igual a la que hay en el plasma sanguíneo. El volumen de distribución puede verse incrementado por fallas renales (debido a retención de líquidos) o por fallas hepáticas (debido a alteraciones en el fluido corporal o en la unión a proteínas plasmáticas). Por el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratación. El volumen de distribución inicial describe las concentraciones plasmáticas previas a la obtención del volumen aparente de distribución, y usa la misma fórmula.

23 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacocinéticas
En distribución: barrera hematoencefálica penicilina ante meningitis

24 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacocinéticas
En metabolismo: - cirrosis hepática: disminuye la albúmina sérica aumentando los niveles libres de fármacos , además el metabolismo se ve disminuido - hipertensión en la vena porta

25 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacocinéticas
En excreción: - falla renal aguda o crónica. Se resiente la filtración glomerular, la secreción y reabsorción tubular - Hidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento renal de la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde capilares peritubulares y unión subsiguiente a las membranas contraluminales de las células tubulares). El deterioro del aclaramiento renal de la insulina prolonga la semivida de la insulina circulante.

26 Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones farmacodinámicas
En receptores miastenia gravis: los receptores nicotínicos están bloqueados por los auto-anticuerpos diabetes insípida nefrogénica: resistencia a la vasopresina (hormona antidiurética) hipercolesterolemia familiar: receptores de LDL hepáticos no funcionales Miastenia gravis se trata principalmente con corticoides y con anticolinergicos, que inhiben la degradacion de la acetilcolina, inhiben a la acetilcolinesterasa

27 Variabilidad de respuesta al tratamiento de cancer
Variabilidad de respuesta al tratamiento de cancer. Uso del tamoxifeno como pro-droga