ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA (EHGNA) Historia Natural, Diagnostico y Tratamiento Dr. Carlos Guma Reunión FAGE 2017 HOSPITAL EVA PERON

HIDROLISIS FISIOLOGIA ACIDOS GRASOS  - OXIDACION Tg DIETA Tg ADIPOCITOS SINTESIS “IMPUT” (APORTE Y SINTESIS) “UPTAKE” SUPERA RE - ESTERIFICACION ß - OXIDACION (OXIDACION Y EXCRECION) “OUTPUT” ß - OXIDACION PEROXISOMAL Tg VLDL (LIPOPROTEINAS) HIGADO GRASO (Tg)  - OXIDACION

FISIOPATOLOGIA DEL HGNA LIPOLISIS UPTAKE AC. GRASOS ADIPOCITOS INSULINO RESISTENCIA SUPRESION DE LA ß - OXIDACION ACIDOS GRASOS LIBRES (ROS) LIPOPEROXIDACION STRESS OXIDATIVO ESTIMULO CEL. ESTELARES APOPTOSIS DISFUNCION MITOCONDRIAL FIBROSIS FISIOPATOLOGIA DEL HGNA

“DIMENSION DEL PROBLEMA” NAFLD HG NO ALC EN USA EN EL MUNDO ENDEMICO PANDEMIA? > 50% SOBREPESO 20% NAFLD NASH 600 MILLONES OBESOS!!! 450 MILLONES NAFLD 150 MILLONES NASH NASH  “FOLLOW UP”  CIRROSIS (10-20 AÑOS  6-26%  X 15%) Adams et al, J Hepatol 2005 P. Hussain, AASLD, San Francisco, USA 2011

EN HEPATOPATÍAS CRÓNICAS “DIMENSION DEL PROBLEMA” 1988-1994 46.8% PREVALENCIA DE HGNA EN HEPATOPATÍAS CRÓNICAS 2005-2008 75% Younossi et al. EASL 2011

EHGNA “DESORDEN SISTEMICO, LA EVOLUCION DEPENDERA DE LOS FENOTIPOS DE LA ENFERMEDAD (DBT – OBESIDAD – S.METABOLICO)” EHGNA NAFLD INTOLERANCIA A TOXICOS HEPATICOS ↑ DE GRASA VISCERAL - ↑ Tg - ↑ VLDL INSULINO RESISTENCIA NO ACEPTADO PARA Tx MAYOR MORBILIDAD AMANIA, DDW 2007

HISTORIA NATURAL DEL NAFLD 1º Y 2º CAUSA DE ENFERMEDAD HEPATICA EN USA (NAFLD – NASH) MAYOR MORTALIDAD QUE LOS CONTROLES (ENF. CARDIOVASCULARES – HEPATICAS – NEOPLASICAS) MORTALIDAD POR CAUSAS HEPÁTICAS: 1.7% NAFLD VS 11% NASH (8.5 AÑOS)* Sanyal. DDW, New Orleans 2010 Adams et al. Gastroenterology 2005. *Matteoni Younossi. Gastroenterology 1999.

HISTORIA NATURAL DE LA EHGNA (NAFLD) HIGADO GRASO AISLADO HIGADO GRASO INFLAMATORIO NASH CIRROSIS “ESTEATOSIS SIMPLE” 2 % DE PROGRESION HCC 6 - 26 % DE PROGRESION ~15% Matteoni´s classification. Gastroenterology 1999. DDW, New Orleans 2010

NASH Historia Natural EN LA PRIMER BIOPSIA HEPATICA: DEL 30-40% TENDRÁN FIBROSIS AVANZADA (F3) UN 10-15% CIRROSIS “A LA PRESENTACIÓN”. DE UN 6-24% PROGRESARÁ A CIRROSIS EN LA EVOLUCIÓN (“LONG-TERM”). ~ 15%. DE LOS QUE TIENEN CIRROSIS: 2.6% POR AÑO HCC VS 4% POR AÑO EN HCV. NASH POST TH: 33% Y NASH MAS CIRROSIS 12.5% EN EL INJERTO. TERCERA CAUSA DE TxH . AGA Technical Review on NAFLD. Gastroenterology 2002 Asha et al. Hepatology 2010 Charlton M et al. Gastroenterology 2011

EHGNA (NAFLD) HEPATOCARCINOMA (HCC) COMPONENTE HEPATICO DEL SINDROME METABOLICO (SM). DBT TIPO II HEPATOCARCINOMA (HCC). CIRROSIS CRIPTOGENETICA (CC): DBT II Y OBESIDAD = NASH. PERO LA CC MAYOR SM QUE LA CIRROSIS NO CRIPTOGENETICA. (CALDWELL SH et al, HEPATOLOGY 1999) . ESTUDIO ITALIANO: 641 CIRROTICOS + HCC 55% HCV , 16% HBV , 13% ALCOHOL VS 7% DE CC: > DBT II, OBESIDAD, GLUC , TG, COL, INSULINO RESISTENCIA Y NIVELES BAJOS DE ALT/AST. REGRESION LOG: DBT II, TG Y ALT/AST BAJOS, PREDICTORES INDEPENDIENTES DE HEPATOCARCINOMA !! (GASTROENTEROLOGY 2002;123:134-140)

DIAGNOSTICO DE EHGNA DIAGNOSTICO POR EXCLUSIÓN!! ELEVACIÓN AISLADA Y LEVE – MODERADA DE LAS ENZIMAS DE INJURIA HEPATOCELULAR ( ALT-AST ENTRE 1.5 Y 2-3 VECES SU VALOR NORMAL ). HALLAZGO DE UN HIGADO HIPERECOGENICO O “BRILLANTE” EN LA ECOGRAFIA ABDOMINAL . EN EL MARCO DE UN SINDROME METABOLICO , EN UN NO ALCOHOLISTA (<140 g DE ALCOHOL SEMANAL O MENOS DE 20 - 30 g/día ). NEGATIVIDAD DEL HCV, HBV Y MARCADORES DE AUTOINMUNIDAD. DIAGNOSTICO POR EXCLUSIÓN!!

Diagnóstico por imágenes de EHGNA ↑ de la ecotextura en forma difusa (hígado “brillante”) ↑ de la ecogenicidad en comparación con riñón derecho Atenuación de vasos y del diagragma Ecografía

Grado de fibrosis es el predictor más fuerte de mortalidad en HGNA Cohorte de 229 ptes, con seguimiento medio de 26 años desde la BH inicial, en 2 hospitales de Suecia. Resultados: con respecto a la población de referencia, pacientes con HGNA tuvieron ↑ mortalidad global (HR 1.29, 95% CI 1.04-1.59) ↑ mortalidad cardiovasc (HR 1.55, 95%CI 1.1-2.15) ↑ mortalidad por HCC (HR 6.55, 95% CI, 2.1-20.03) ↑ mortalidad por cirrosis (HR 3.2, 95% CI 1.05-9.8) Ekstedt et al, Hepatology 2014

FACTORES PREDICTIVOS DE FIBROSIS EN EHGNA (NAFLD): DIABETES TIPO II OBESIDAD EDAD > A 50 AÑOS AST/ALT > 0.8 ALT > 2 VECES TG > 150 MG% LDL > 130 MG% FERRITINA ELEVADA PLAQUETOPENIA CK 18 “CLINICAL FRONTIERS IN NAFLD”. AASLD, SAN FRANCISCO, USA 2011

DEBE BIOPSIARSE EL PTE CON EHGNA? NO SI DECIDIDAMENTE NO: LA MAYORIA NO PROGRESAN SI TRATARLOS LA BH NO ES PILAR DIAGNOSTICO BUSCAR MARCADORES DE FIBROSIS “NO INVASIVOS” FACTORES DE RIESGO DE FIBROSIS (EDAD-DBT-OBESIDAD-INVERSION AST>ALT-INSULINORESISTENCIA) CRITERIO MAYOR DE ESTADIFICACION NO RTA AL TTO MEDICO SI BH: “TRIAL” Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS ENFERMEDADES HARRISON – DDW2007

VALOR PREDICTIVO NEGATIVO DEL 96% ALTERNATIVAS A LA BIOPSIA HEPATICA BIOMARCADORES BARD “SCORE” APRI “SCORE” <2 = EXCLUYE FIBROSIS =2 = FIBROSIS >2 (3-4)= FIBROSIS SEVERA DBT 1 PTO- BMI ≥ 28 1 PTO AST/ALT 0.8 2 PT0 VALOR PREDICTIVO NEGATIVO DEL 96% AST (PTE) / AST (MAX) PLAQUETAS (SIN LOS 3 CEROS) 0.5 (NO FIBROSIS) 0.5-1.5 (METAVIR 1-3) >1.5 (METAVIR 4) X100 Harrison et al, GUT 2008 Ruffillo et al. J Hepatol 2011 VPP 76% - VPN 76%

ELASTOGRAFIA TRANSICIONAL (FIBROSCAN) EVALÚA DUREZA O TENSIÓN HEPÁTICA/ Ukpa. “LIVER STIFNESS” DE 658 POBLACION CONTROL: 4.4 + 1.6 Ukpa . 5-6-7 Ukpa SERÍA EL “CUT OFF”. 677 PTS (67% HCV, 13% NAFLD, 18% CIRROSIS): 8 Ukpa EXCLUYE CIRROSIS AVANZADA (VE, HCC e INSUF HEPATICA) A TRES AÑOS. 12 Kpa: CIRROSIS 13.8 Kpa: VARICES ESOFAGICAS. ¡APORTE A LA HISTORIA NATURAL ! Wong et al. Clin. Gastroent-Hepatol, 2013 Klibansky et al. J Viral Hepatol, 2012

RESULTADO NO CONFIABLE RESULTADOS DE LA ELASTOGRAFIA TRANSICIONAL HEPÁTICA (FIBROTEST): FALLAS DE MEDICIÓN Y ACIERTOS RESULTADO NO CONFIABLE BMI >30 DBT >52 AÑOS < DE 500 ESTUDIOS SEXO F “ZONA GRIS” “ASCITIS” Castera et al, Hepatology 2010

ALT/AST EN NAFLD Guma et al, DDW 2010 Fassio et al, Hepatology 2004 EL NIVEL DE LAS MISMAS NO CORRELACIONA CON GRADO DE DAÑO HEPÁTICO LA FIBROSIS PUEDE PROGRESAR A PESAR DE ALT/AST NORMALES. 3 SITUACIONES CLINICAS RELEVANTES: ALT PERSISTENTEMENTE ALTA NASH AST/ALT > 0.8 FIBROSIS AST/ALT NO ELEVADAS EN CIRROSIS HCC Guma et al, DDW 2010 Fassio et al, Hepatology 2004 Adams et al, J Hepatol 2005

ALGORITMO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO DE LA EHGNA HIGADO HIPERECOGENICO SINDROME METABOLICO (SM) ENZIMAS NORMALES ENZIMAS ELEVADAS BIOMARCADORES (BM) SERICOS DE FIBROSIS Y TRATAMIENTO DEL SM ET , BM SERICOS DE FIBROSIS Y TRATAMIENTO DEL SM NO NORMALIZACION DE LAS ENZIMAS HEPATICAS A 1 AÑO O MAS BM NORMALES Y MEJORIA DEL SM BM ALTERADOS NORMAL CONTROL CADA 3 -6 MESES PLANTEAR BIOPSIA HEPATICA CONTROL CADA 3 -6 MESES DERIVACIÓN HEPATOLOGIA C .GUMA, L. VIOLA, M. THOME, Z. MACÍAS C. GUMA ET. AL GASTROENTEROLOGY 2010

LOS 10 PROBLEMAS DE LA OBESIDAD HIPERTENSION ARTERIAL DISLIPEMIA INSULINORESISTENCIA HGNA S. DE OVARIO POLIQUISTICO TRASTORNOS LOCOMOTORES DISNEA ASMA ↓DE CALIDAD DE VIDA ↑ ENF. NEOPLASICAS

MANEJO Y TRATAMIENTO EJERCICIO (AEROBICO – 3 VECES/SEMANA 30´-  EL HIGADO GRASO) DIETA HIPOGRASA (NO MAS DE 30%) OMEGA 3 Reduccion del 10% del peso 0.8 – 1 gr de proteinas/dia 55 – 65 % H de carbono TRATAR EL SINDROME MATABOLICO ES LO UNICO VALIDADO Simposio Clinico. DDW 2010

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO ICEBERG TERAPEUTICO VIT E TIAZOLEDIONAS ESTATINAS + EZETIMIBE EJERCICIO DIETA Stephen Caldwell, Mary Rinella. Simposio Clínico AASLD, DDW 2010

“NOVEDADES” VIT E  EVIDENCIA 1 B PIOGLITAZONA  30 MG/DIA. LA 1º ACTUA SOBRE LA ESTEATOSIS, INFLAMACION, CUERPOS DE MALLORY Y BALONIZACION ELAFIBRANOR (RATZIU ET AL 2016) SITAGLIPTIN (CUI ET AL 2016) OBETICOLICO REALIDAD OBESIDAD  BY PASS GASTRICO Sanyal. DDW, New Orleans 2010 Rinella & Caldwell. DDW, New Orleans 2010

GUMA C, VIOLA L, THOME M, GALDAME O, ALVAREZ E. URSODEOXYCHOLIC ACID IN THE TREATMENT OF NON – ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS : RESULTS OF A PROSPECTIVE CLINICAL CONTROLLED TRIAL (ABSTRACT) HEPATOLOGY 1997; 26: 387 A

PREVENCION DEL HCC EN NASH TRATAR EL SINDROME METABOLICO EN GRUPOS DE RIESGO SCREENING SISTEMATICO EN CIRROSIS POR NASH DIETA, EJERCICIO, CAMBIO DE CONDUCTA METFORMINA, ESTATINAS ( EFECTO ANTI HCC ) ¡¡ NO SULFONILUREAS, NI INSULINA ¡¡ UNA TAZA DIARIA DE CAFÉ REDUCCION DEL HCC, PROGRAMA CONJUNTO USA - KOREA

CONCEPTOS PARA LLEVAR A CASA I LA EHGNA ES LA HEPATOPATÍA MAS FRECUENTE. EL DX ES CLÍNICO LABORATORIAL-ECOGRAFÍCO EL PREDICTOR DE MORTALIDAD: GRADO DE FIBROSIS. IMPERIOSO DIFERENCIAR ESTEATOSIS SIMPLE DE NASH CON FIBROSIS. LOS “SCORE”DE LABORATORIO Y ET SE COMPLEMENTAN. LA BxH DEJO DE SER EL “GOLD STÁNDARD” Dx. PARA SER MUY BUEN METODO DE ESTADIFICACIÓN. BUSCAR PREDICTORES DE NASH Y FIBROSIS.

30 % REDUCCIÓN DE INFLAMACIÓN 40 % REDUCCION DE LA FIBROSIS CONCEPTOS PARA LLEVAR A CASA II INTERRUPCIÓN DE LA HISTORIA NATURAL: CAMBIO DE CONDUCTA EVITAR LA DIETA HIPERCALÓRICA, GRASAS TRANS, CARBOHIDRATOS REFINADOS (SACAROSA, FRUCTOSA) EJERCICIO AEROBICO LOS DOS ANTERIORES: REDUCCIÓN DE PESO 5 % : REDUCCIÓN DE ESTEATOSIS 30 % REDUCCIÓN DE INFLAMACIÓN 40 % REDUCCION DE LA FIBROSIS EL TABAQUISMO, ALCOHOLISMO, Y MAL HABITO ALIMENTARIO Y SOBREPESO SON ENFERMEDADES PREVENIBLES Y CURABLES POR LA EDUCACIÓN Y LAS POLITICAS DE SALUD DE LOS ESTADOS.

Robert Michel "Bridge on the Mississipi River" Muchas Gracias !!! Robert Michel "Bridge on the Mississipi River"