Leucemias Agudas Dr. Juan Richmond N. Especialista en Medicina Interna/Hematología Servicio de Hematología Hospital Calderón Guardia

Introducción Leucemias Agudas: Proliferaciones malignas de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, con disminución en la producción de elementos mieloides maduros.

Diagnósticos sindromáticos que nos hacen pensar en Leucemias agudas Síndrome anémico Síndrome febril Síndrome infiltrativo Síndrome hemorragíparo 3

Leucemia Mieloide Aguda

Introducción LMA Incidencia Anual en EUA 2,4/100.000 hab Incremento progresivo con la edad Pico de 12,6/100.000 hab a los 65 años Antes de los 70 años Dx basado únicamente en el dx citológico y patológico de MO y SP. Tasa de sobrevida a 5 años < 15%

Introducción LMA Década pasada Refinamientos en el dx de los subtipos de LMA Avances en el tratamiento Tasa de sobrevida de ptes < 65 años es solo del 40%

Etiología Etiología: Desconocido. Enfs congénitas: Radiación. Benzol. Anemia de Fanconi. Síndrome de Down.(riesgo 10 a 30 veces mayor) Síndrome de Bloom. Ataxia telangiectásica. Radiación. Benzol. Cloranfenicol, fenilbutazona.

Manifestaciones clínicas Debida al fallo medular por proliferación leucémica También infiltración de diversos órganos y tejidos. La infiltración medular es generalmente masiva Provoca citopenias con las consiguientes manifestaciones clínicas. 80% anemia normo normo de intensidad variable 80-90% trombocitopenia 40 – 60% manifiestan signos hemorrágicos en el momento del dx. Desde una púrpura petequial hasta CID Especialmente frecuente en la LMA M3 (75-90%) También en las M1-M2-M4-M5 (5-25%)

Manifestaciones clínicas Fiebre de etiología infecciosa Neutropenia en el 30-50% de los ptes. Cifra leucocitaria promedio 15.000-20.000/L 85% presentan blastos en SP 10% los leucocitos superan los 100.000/L Más frecuente en LMA M4-M5 con síndrome de hiperleucocitosis en SNC y Piel.

Manifestaciones clínicas Infiltración cutánea Origina lesiones papulomatosas indoloras no pruriginosas (leucemoides). 10% de las LMA: más frecuente en M4 y M5 (18-33%) Infiltración meníngea 1% Es más frecuente en las recaídas, principalmente la M5 En esta variedad es frec la infiltración gingival (25-50%) Diabetes insipida infrecuente

Manifestaciones clínicas EF: Anomalías clínicas causadas por las citopenias 10-25% linfadenopatías y visceromegalias Hipeuricemia es usual LDH ↑ reflejo de la masa tumoral leucémica.

Morfología y citoquímica La clasificación más aceptada Grupo FAB Basado en el aspecto morfológico y y comportamiento citoquímico Inicialmente en 6 variedades 1985 reconocimiento de una 7ma variedad LMA M7 1991 se agrego la LMA M0 (mínima diferenciación mieloide)

Diagnóstico Diagnóstico: Requiere del examen simultaneo de sangre y MO Blastos ≥ 20% de la totalidad celular en médula ósea. Junto a la infiltración se constata una disminución o desaparición de las células hematopoyéticas normales, con ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio (hiato leucémico)

Blastos LMA Dos tipos de mieloblastos Criterio de dx exigido Tipo I: blasto agranular Tipo II: similar al I pero contiene finos gránulos azurófilos en su citoplasma. Criterio de dx exigido Más de un 3% de MPO y SN + Mieloblasto tipo I

Blastos LMA Mieloblastos tipo II

LMA Bastones de Auer

Formas especiales LEUCEMIA AGUDA HIPOCELULAR También denominada pauciblástica o hipoplástica 5% de todas las LMA MO: hipocelular (< 30% de la celularidad en la biopsia medular) pero con más de un 20% de blastos y claro hiato leucémico, a diferencia de los SMD. En ptes de edad avanzada Se presentan con citopenia y escasos blastos en SP No organomegalias ni infiltraciones tisulares.

Formas especiales SARCOMA GRANULOCÍTICO Es un tumor de células mieloides en diferentes estados madurativos de localización extramedular, denominadamente cloroma por su color verde (MPO). También denominado mieloblastoma. Sin embargo, la masa tumoral también puede estar constituido po monoblastos y con menor frecuencia por células granulosas hemopoyéticas trilíneas. 2-3% de todas las LMA y 4-5% de las LMC Puede ocurrir sin evidencia de leucemia aguda en SP

Formas especiales SARCOMA GRANULOCÍTICO Cualquier localización anatómica Más frecuente: piel, ganglios, tejidos blandos, hueso, periostio y vísceras. El dx se basa en la presencia de mielocitos neutrófilos y tinción MPO+ y/o naftol AS-D-cloroacetatoesterasa +. Las lesiones únicas son las más ferecuentes Generalmente son sensibles a la irradiación. En principio, el tx recomendado es sistémico

Leucemias agudas secundarias Corresponden a LMA precedidas por otras enfermedades malignas o no, tratadas con radio o quimioterapia (LH, MM, carcinoma de ovario, etc) o aparecen en individuos previamente expuestos a tóxicos industriales (benzol, pesticidas) Incidencia 15-20% de todas la LMA Ocurre gnlmente entre los 4 y 7 años tras la exposición al tx y excepcionalmente más allá de 12 años.

Leucemias agudas secundarias Un 75% precedidas por un estado mielodisplásico, trilíneas, traducido en citopenias. La bx de MO suele ser hipocelular y con frecuente fibrosis reticulínica y desestructuración de los componentes del estroma. Las células blásticas son muy indiferenciadas, sin bastones de Auer y reacciones citoquímicas negativas o débilmente positivas.

Leucemias agudas secundarias Una característica distintiva es la asociación en un 80% con anomalías cromosómicas que afectan el par 5 y/o 7. Elevada incidencia de anomalías cariotípicas propias de un SMD (-5, -5q,-7,-7q)

Leucemias agudas secundarias Diferencias entre LMA primarias y secundarias Características Primarias Secundarias Antec de 1ra enfermedad tratada con Quimioradioterapia. No Sí Células blásticas Poco o mediadam diferenciadas Baja expresión de CD34 Muy indiferenciados Alta expresión de CD34 Celularidad medular Normal/abundante Escasa Fibrosis medular Escasa/ausente Acentuada Macrófagos tisulares Normales en número Aumentados en número Anomalías citogenéticas variables Apoptosis Normal/algo aumentada Aumentada Dishemopoyesis Variable Intensa Respuesta terapeútica Muy intensa

Leucemia Linfoblástica Aguda

Introducción LLA Definición: Diagnóstico: Proliferación maligna de células hematopoyéticas inmaduras de tipo blástico, con disminución en la producción de elementos mieloides maduros. Diagnóstico: Blastos ≥ 20% de la totalidad celular en médula ósea. 27

Introducción LLA 28

Introducción LLA Incidencia promedio Ligero predominio masculino. 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes. Ligero predominio masculino. LLA en adultos 15-20% de las leucemias agudas. 15-25% del total de las LLAs 29

Manifestaciones clínicas Ex físico: signos muy variables Palidez, petequias, equimosis 70-80% Hepatomegalia 60% Esplenomegalia 50% Linfadenopatías 50% Masa mediastínica 10-15% (85% T) Afección SNC 5% (cél T) Afección testicular 2% ( cél T) Lesiones óseas (Dolor pseudoreumático). Leucemia cutis  1% Sx de Mikulicz (afección de glándulas salivales) 30

Manifestaciones clínicas Ex físico: 5-10% signos de afección neuromeningea. Cefaleas, papiledema y parálisis de nn craneales. Factores de riesgo para infiltración meningea Fenotipo T Morfología L3 Cifra leucocitaria elevada. 2-3% no manifiestan clínica neuromeníngea. 31

Manifestaciones clínicas Laboratorio: Anemia arregenerativa: normo-normo (constante) Trombocitopenia 52% plaquetas < 50.000 Leucopenia- leucocitosis 27% leucos < 5.000 16% leucos > 100.000 90% blastos periféricos Hipereosinofilia Linfocitosis relativa Hipofibrinogenemia < 100mg/dl (5%) 32

Manifestaciones clínicas Laboratorio: LCR: infiltración meníngea 5% Ác Úrico y DHL elevados RX tórax con masa mediastinal AMO: blastos > 20% US abdominal Biopsia (linfoma linfoblástico) 33

Manifestaciones clínicas Sintomatología inespecífica. Síndrome anémico (Fatiga 60%) Infecciones (Fiebre 50%) Sangrado mucosas y piel 38% Mialgias y/o artralgias 40% Anorexia 19% Dolor abdominal 10% Cefalea, vómitos , dificultad respitoria 34

Clasificación La manera más aceptada y aceptada es la clasificación morfológica, inmunológica y citogenética (MIC) 35

Clasificación Morfológica Clasificación FAB: Propuesta en 1976 por la FAB (investigadores franco-americo- británicos) Evalúan: Tamaño celular, forma del núcleo, aspecto de la cromatina, número y tamaño de nucleolos, grado de basofilia y existencia de vacuolas en el citoplasma. 36

Clasificación Morfológica Clasificación FAB: Se clasifican en tres variedades según las características de los linfoblástos: L1 L2 L3 tipo Burkitt 37

Clasificación inmunofenotipica Clasificación inmunofenótipica Tipo T Tipo B 38

Diagnostico diferencial Mononucleosis infecciosa Reacciones leucemoides linfocitósicos Metastasis medulaes masivas Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Sarcoma de Ewing Cáncer anaplásico de pulmón 39

Preguntas…. 40