USO CLÍNICO DE ESTEROIDES Y MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA

Figure 2. Three General Mechanisms of Action of Glucocorticoids and the Glucocorticoid Receptor in the Inhibition of Inflammation. TNF-{alpha} denotes tumor-necrosis factor {alpha}, HSP heat-shock protein, mRNA messenger RNA, and P phosphate. The three mechanisms are nongenomic activation, DNA-dependent regulation, and protein interference mechanisms (e.g., NF-{kappa}B elements). Black arrows denote activation, the red line inhibition, the red dashed arrow repression, and the red X lack of product (i.e., no mRNA). Rhen T and Cidlowski J. N Engl J Med 2005;353:1711-1723

Figure 4. Partial Molecular Architecture Underlying the Glucocorticoid-Induced Antagonism of Inflammation. Inflammatory pathways are characterized by positive feedback loops (i.e., cytokines activate NF-{kappa}B, which in turn stimulates the synthesis of more cytokines) and by redundancy (i.e., cytokines also activate c-Jun-Fos). The glucocorticoid receptor inhibits these pathways at multiple points by directly blocking the transcription of inflammatory proteins by NF-{kappa}B and activator protein 1 and by inducing the expression of antiinflammatory proteins such as I{kappa}B, annexin I, and MAPK phosphatase I. 5-LOX denotes 5-lipoxygenase, and COX-2 cyclooxygenase 2. Red lines denote inhibition, and black arrows activation. An interactive version of this figure is available with the full text of the article at www.nejm.org. Rhen T and Cidlowski J. N Engl J Med 2005;353:1711-1723

USO CLÍNICO DE ESTEROIDES Diagnóstico y tratamiento de la función suprarrenal alterada. Estimulación de la maduración pulmonar. Uso en padecimientos no suprarrenales.

USO CLÍNICO DE ESTEROIDES Trastorno Ejemplos Enf. de la piel Dermatitis atópica, pénfigo, dermatitis seborreíca, liquen plano. Enf, oculares Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, neuritis óptica. Enf. gastroistenstinales Enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe no tropical. Enf. pulmonares Asma, sarcoidosis, prevención del SIRL. Sepsis Inestabilidad hemodinámica. Enfermedades renales Síndrome nefrótico, GNRP Trastornos vasculares de la colágena Vasculitis primarias y secundarias Enf de la sangre Anemia hemolítica, PTT, PTI. Trastornos inflamatorios articulares Artritis, bursitis. Trasplante de órganos Prevención y tratamiento del rechazo.

USO CLÍNICO DE ESTEROIDES

Table 1. Tissue-Specific Side Effects of High-Dose or Prolonged Glucocorticoid Therapy. Rhen T and Cidlowski J. N Engl J Med 2005;353:1711-1723

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Tolypocladium inflatum gams Streptomyces hygroscopicus

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA

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MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Ciclosporina A, tacrolimus (FK 506), sirulimus (rapamicina) y everolimus (RAD). Se fijan a inmunofilinas - proteínas involucradas en el crecimiento celular. Ciclosporina se une a ciclofilina y tacrolimus y rapamicina se unen a las FKBP.

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas La unión a la inmunofilina permite que el fármaco actué sobre calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) o sobre la mTor (sirolimus y everolimus). Ciclosporina y tacrolimus inhiben a la fosfatasa de calcineurina lo que bloquea la transcripción genética necesaria para la producción de citoquinas.

Al final inhiben la respuesta inmune celular: MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Ciclosporina A y tacrolimus Al final inhiben la respuesta inmune celular: Inhiben proliferación de linfocitos T. Inhiben la reacción mixta de linfocitos. Inhiben generación de linfocitos T citotóxicos. Tanto ciclosporina A y tacrolimus existen en presentaciones orales e IV. Su absorción y metabolismo presenta grandes variaciones individuales

Se metabolizan en hígado y en menor grado, en riñón. Usos: Trasplantes MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Ciclosporina A y tacrolimus Ambas drogas se distribuyen rápidamente entre las células sanguíneas (60-90%) y el plasma. Se metabolizan en hígado y en menor grado, en riñón. Usos: Trasplantes Enfermedades autoinmunes Stent recubiertos ( tacrolimus)

Síntomas neurológicos: cefalea, tremor, parestesias MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Ciclosporina A y tacrolimus Efectos secundarios: Nefrotoxicidad. HTA (50%). Síntomas neurológicos: cefalea, tremor, parestesias Diabetes secundaria Hepatotoxicidad Mayor riesgo de linfomas Hipertricosis (15-20% cliclosporina) Hipertrofia gingival.

Se pueden usar durante el embarazo (clase C). MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Ciclosporina A y tacrolimus Se pueden usar durante el embarazo (clase C). Tienen múltiples interacciones.

Son macrólidos similares al tacrolimus. MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Sirolimus y Everolimus Son macrólidos similares al tacrolimus. Son moléculas muy liposolubles y poco hidrofílicas, altamente inestables en soluciones acuosas. Actúan en fases tardías del ciclo celular. Bloquean la proliferación de linfocitos T pero no afectan la transcripción de citoquinas. Inhiben la síntesis de anticuerpos por parte de los linfocitos B. En células no inmunológicas ( fibroblastos , células endoteliales) inhiben la producción de factores de crecimiento.

Se distribuyen ampliamente en los eritrocitos. Efectos adversos: MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Sirolimus y Everolimus Tienen baja biodisponibilidad pero aumenta en presencia de ciclosporina Se distribuyen ampliamente en los eritrocitos. Efectos adversos: Hipertrigliceridemia (50%) Hipercolesterolemia (44%) Plaquetopenia (37%) Leucopenia. (40%)

Usos clínicos: Trasplante renal Stent recubiertos. MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos que actúan sobre inmunofilinas Sirolimus y Everolimus Usos clínicos: Trasplante renal Stent recubiertos.

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos citostáticos Azatioprina, Micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y metotrexate. Todos han sido utilizados como anti-neoplásicos. Tienen efectos deleatóreos sobre la médula ósea. Se usan en enfermedades inflamatorias para reducir la dosis de esteroides.

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos citostáticos Azatioprina Derivas de la 6-mercaptopurina. Especialmente útil en prevención de rechazo de injertos o de trasplante de órganos sólidos. No es útil cuando ya se estableció el rechazo. Se emplea también en anemia hemolítica, LES, enfermedad inflamatoria intestinal y PTI.

MODIFICADORES DE RESPUESTA INFLAMATORIA Fármacos citostáticos Micofenolato de mofetilo. Es el profármaco del ácido micofenólico. El ác. micofenólico es producido naturalmente por hongos del género Penicillium. Inhibe la proliferación de LT y LB a través de la inhibición selectiva y reversible de la inosinamonofosfato deshidrogenasa (IMPDH). La IMPDH regula la síntesis de novo de nucleósidos de guanina con lo que reduce la síntesis de GMP y GTP.