Caso clínico Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Realiza: Dra. Pamela Salcido de Pablo RMI Revisó: Dr. E. Mayolo Hernández A. RMI

HISTORIA CLÍNICA Fecha: 18/02/2009 Nombre: AFM Sexo: Masculino Edad: 28 años Residente y originario: México, D.F. Ocupación: Ingeniero en sistemas

AHF APNP Carga genética para DM 2 e HAS Tabaquismo: Ocasional, social. Es homosexual Viajes recientes: El último mes por cuestiones laborales: Pachuca, León, Puebla, Monterrey, Querétaro, El año pasado por la misma razón vivió en Brasil y Bogotá 9 meses. Actividad física: Caminadora aproximadamente 30 minutos 3 veces por semana suspendido hace 3 meses.

Padecimiento Actual 15 días previos a su ingreso (18.02.09) Adenomegalia no dolorosa, móvil, con aumento progresivo de tamaño, de consistencia blanda, en región maxilar, cervical, supraclavicular, axilar e inguinal. Odinofagia, con malestar general, fiebre no cuantificada, intermitente.

Pareja presentó un cuadro similar, 10 días antes, con malestar general, odinofagia y adenomegalia de predominio cervical, las cuales remitieron con antibioticoterapia y antiinflamatorios no especificados. Toma naproxeno sódico 550 mg una tableta vía oral cada 12 horas por 3 días y butilhioscina 10 mg 1 tableta vía oral cada 12 horas. No presenta mejoría, a pesar de tratamiento.

Exploración Física T.A. 120/70 mmHg, FC 111 lpm, FR 19 , T 36.8 °C SaO2 91% aa Palidez de piel y mucosas. Adenomegalia de aproximadamente 4 cm, móvil, consistencia blanda, no dolorosa a nivel maxilar, cervical y supraclavicular. Chasquido valvular aórtico sistólico  

Abdomen plano, asimétrico con esplenomegalia de 23 cm por debajo del borde costal, 29 cm en el borde axilar anterior y 31 cm de área total. Adenomegalia en región axilar e inguinal de aproximadamente 4 cm, móvil, no dolorosa, de consistencia blanda.

Laboratorios de Ingreso 18.02.09: Hb 10.6 Hto 31.4 Leuc 226 Plaq 561 Neutrófilos 32 Eosinófilos 6 Basófilos 5 Linfocitos 1 Metamielocitos 16 Mielocitos 22 Promielocitos 12 Blastos 7 Glu 99 BUN 12.3 Cr 0.67 Na 138 K 3.96 Cl 108 DHL 1101, AU 12.8

Biopsia de médula ósea y ganglio submaxilar, reportando: Médula ósea con leucemia mielógena aguda Hematopoyesis residual disminuida Ganglio linfático cervical con tumor mieloide extramedular tipo sarcoma granulocítica

Inmunohistoquímica CD45 + Bcl-2 + Mieloperoxidasa + Lisozima + Ki-67 : 80% CD 117 + (30% células neoplásicas) Diagnóstico: ganglio linfático con tumor mieloide extramedular , sarcoma granulocítico, con células neoplásicas inmaduras

Evolución y manejo El día de su ingreso se inició manejo con hidratación y alopurinol. A su tercer día de estancia intrahospitalaria con disminución de tamaño de ganglios y bazo. El día siguiente con pico febril sin datos de bacteremia, se buscó sitio de foco infeccioso, no encontrándose, presentando urocultivo y hemocultivos sin desarrollo de microorganismos.

El día 23.02.09 tuvo edema generalizado con disminución de volúmenes urinarios, con un volumen esplénico del 30% menos del inicial. Se agrega a manejo bumetanida 1 mg VO en tres ocasiones, con adecuada respuesta. Se inicia enoxaparina 60 mg SC en am y 40 mg SCC en pm. Nuevo pico febril, acompañado de diarrea sin moco, por lo que se inicia manejo con ofloxacino 400 mg.

24.02.09 afebril, presencia en médula ósea de Bcr/ abl (filadelfia) isoforma p210. Se inicia imatinib 600 mg por día. Se da de alta para manejo extrahospitalario.

Laboratorios 18.02.09: Hb 10.6 Hto 31.4 Leuc 226 Plaq 561 Neutrófilos 32 Eosinófilos 6 Basófilos 5 Linfocitos 1 Metamielocitos 16 Mielocitos 22 Promielocitos 12 Blastos 7, DHL 1101, AU 12.8 19.02.09: Hb 9.7 Hto 29.1 Plaquetas 495 Leucocitos 178 Neutrófilos 22 Eosinófilos 2 Basófilos 10 Monocitos 6 Linfocitos 8 Promielocitos 12 Mielocitos 17 Blastos 5 FA leucocitaria 3

20.02.09 Hb 9.5 Hto 29.1 Plaquetas 453 Leucocitos 120 Neutrófilos 40 Bandas 1 Eosinófilos 5 Basófilos 8 Monocitos 5 Linfocitos 4 metamielocitos 12 mielocitos 17 promielocitos 5 blastos 3 AU 8.6 21.02.09 Hb 9.7 Hto 29 Plaquetas 488 Leucocitos 113 Neutrófilos 36 Bandas 0 Eosinófilos 5 Basófilos 15 Monocitos 10 Linfocitos 7 metamielocitos 9 mielocitos 12 promielocitos 3 blastos 3 AU 6.7

23.02.09 Hb 9.6 Hto 28.9 Plaquetas 517 Leucocitos 88.3 Neutrófilos 53 Eosinófilos 5 Basófilos 4 Monocitos 9 Linfocitos 2 metamielocitos 10 mielocitos 8 promielocitos 7 blastos2 AU 6.3 24.02.09 Hb 9.4 Hto 27.9 Plaquetas 572 Leucocitos 70.5 Neutrófilos 43 Eosinófilos 1 Basófilos 14 Monocitos 2 Linfocitos 6 metamielocitos 8 mielocitos 7 promielocitos 16 blastos 3

2.04.09 Hb 12.7 Hto 38.4 Pla 164 Leu 4.8 Neutrófilos 50 Eosinófilos 21 Basófilos 12 Monocitos 3 Linfocitos 14

Leucemia mieloide crónica

Leucemia mieloide crónica Translocación cromosómica  tirosina cinasa aberrante  proliferación maligna de células mieloides Mayoría se presenta en fase crónica con proliferación bien diferenciada de células mieloides. Verfaillie, CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Eventos moleculares y citogenética

Epidemiología Incidencia anual de 1-2 casos/100000 habitantes. 15-20% de todas las leucemias. Predominio en sexo masculino Edad de presentación: 40-60 años Factor de riesgo: exposición a radiación ionizante Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164. Geary, CG. The story of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2000; 110:2

Manifestaciones clínicas 20-50% de diagnóstico incidental. Síntomas Sistémicos: diaforesis, fatiga, malestar general. Por esplenomegalia: malestar abdominal, saciedad temprana. Síntomas por hiperviscosidad por cifras leucocitarias altas (raro): gota, priapismo. Síntomas por afección extramedular: adenomegalia, priapismo Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164

Laboratorio Leucocitosis: neutrofilia, basofilia, eosinofilia. Incremento de mielocitos y metamielocitos en sangre periférica y médula ósea. Plaquetas normales o elevadas Anemia DHL y ácido úrico incrementado Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164

Clasificación según la OMS Fase acelerada (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) 10%-19% blastos Basófilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenéticas Cortes, JE, Talpaz, M, O'Brien, S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 106:1306.

Fase blástica (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) Blastos >20% Proliferación blástica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea. Vardiman, JW, Harris, NL, Brunning, RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292.

Diagnóstico Alteraciones de laboratorio Hiperplasia granulocítica, vascularidad aumentada y fibrosis en aspirado de médula ósea. FISH Cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL. Bueso-Ramos, CE, Cortes, J, Talpaz, M, et al. Imatinib mesylate therapy reduces bone marrow fibrosis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004; 101:332

Diagnóstico diferencial Leucemia mielomonocítica juvenil Infancia y adolescencia Sobreproducción de células mieloides maduras Infiltración de órganos Muerte por falla orgánica o infección Niemeyer, CM, Kratz, C. Juvenile myelomonocytic leukemia. Curr Oncol Rep 2003; 5:510 Passmore, SJ, Chessells, JM, Kempski, H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003; 121:758

Leucemia mielomonocítica crónica Sobreproducción de células monocíticas maduras y displásicas y de neutrófilos. Vardiman, JW, Pierre, R, Bain, B, et al. Chronic myelomonocytic leukemia. In Jaffe, ES, Harris, NL, Stein, H, Vardiman, JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tiss

Leucemia eosinofílica crónica Sobreproducción de eosinófilos displásicos Hiperplasia médula ósea, con displasia mieloide y tendencia a progresión a leucemia mieloide aguda. Eosinófilos asociados a daño tisular por liberación de proteínas de gránulos, especialmente pulmonar y endocárdica Bain, BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol 2003; 122:173

Pronóstico Supervivencia media en fase crónica es de 4 a 6 años. En fase acelerada supervivencia media menor a un año. En fase blástica supervivencia media de 3 a 6 meses. Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587.

Clasificación pronóstica de Sokal Edad Tamaño esplénico Porcentaje blástico en sangre periférica. Número de plaquetas al diagnóstico. Otras clasificaciones incluyen parámetros como basofilia y eosinofilia. Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587.

Tratamiento Hidroxiurea Suprimen hiperplasia mieloide, con reducción de leucocitos Busulfan Interferón alfa 2a (5 millones U/m2/día SC) produce respuesta hematológica en la mayoría de los pacientes con remisión citogenética en 13-27%. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

Interferón alfa 2a con citarabina: más respuesta citogenética (41%), con mejoría en supervivencia. Esta se consideraba previamente el tratamiento inicial estándar. Imatinib (Gleevec) inhibe selectivamente la actividad de BCR/ABL de tirosina quinasa. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

En estudios IRIS, compararon imatinib (400 mg/día) con tratamiento convencional (IFN con arabinósido de citosina) tratamiento con imatinib tuvo mejor respuesta citogenética (87% con imatinib contra 35% en grupo combinado) O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses. Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica. 15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

Otros tratamientos Inhibidores de ABL cinasa Dasatinib Tiazolcarboxamida: se une a dominio de Abl cinasa, inhibe familia de Src cinasas. Efectos adversos: citopenia, diarrea, náusea, eritema, sangrado gastrointestinal, derrame pleural. Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), 137-147

Aminopirimidina, derivado estructural de imatinib. Nilotinib Aminopirimidina, derivado estructural de imatinib. Se une a Abl cinasa. Útil en casi todas las mutaciones que provocan resistencia a Imatinib, excepto T3151. Inhibe factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-Kit, pero no la familia de Scr cinasas. Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), 137-147