Prof. Miguel D. Zacarías M. HORMONAS TIROIDEAS Y FARMACOS ANTITIROIDEOS Prof. Miguel D. Zacarías M.

HORMONAS TIROIDEAS GENERALIDADES: 1. HISTORIA: # Galeno describió por primera vez el tiroides. # En 1656, Wharton lo denominó glandulae thyroidaeae, consideraba que el líquido viscoso de los folículos lubricaba la tráquea, y que era mas grande en la mujer para darle mayor estética al contorno del cuello. # En 1820, Rush, expresó que el tamaño mas grande en la mujer era necesario para proteger al sistema femenino contra la influencia de las mas abundantes causas de irritación y fastidio de la mente, a las cuales están expuestas, en comparación con el sexo masculino. # En 1.786, Parry, observó el primer caso de hipertiroidismo y recién publicada en 1.825. # En 1.835 y 1.840, las publicaciones fueron hechas por Graves y Basedow, denominándose desde entonces con dichos nombres esa afección.

HORMONAS TIROIDEAS 1. HISTORIA(CONT) # En 1.874, Gull, describió la atrofia de la glándula con la sintomalotologia correspondiente al hipotiroidismo, en adultos se conoció con el nombre de enfermedad de Gull. # En 1.878, Ord, aplicó el término de mixedema, creyendo que era depósito excesivo de moco. # En l.891, Murray, trató el primer caso de hipotiroidismo con inyección de un extracto de tiroides. # En 1,892, Howitz, Mackenzie y Fox, descubrieron que el tejido tiroideo administrado por vía oral era eficaz. # En 1.895, Magnus-Levy descubrió el efecto metabólico de las hormonas tiroideas. # En 1.915, Kendall, aisló por primera vez la tiroxina en forma cristalina, a partir de un hidrolizado de tiroides. # En 1.926, Harington, elucidó la fórmula estructural de la tiroxina. # En 1.927, Harington y Barger, sintetizaron la hormona. # En 1961, se descubrió la calcitonina.

ORIGEN. QUÍMICA. # NATURALES # SINTÉTICAS # Son aminoácidos que contienen yodo, derivados de la tironina, TIROXINA ( T4 ) y TRIYODOTIRONINA ( T3 ). 3,5,3´,5´- TETRAYODOTIRONINA 3,5,3´ - TRIYODOTIRONINA QUÍMICA.

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Se sintetizan y almacenan como residuos de aminoácidos de tiroglubulina, proteína que constituye la mayor parte del coloide folicular del tiroides. La tiroglubulina es una glucoproteína compleja formada por dos subunidades de 330 kDa cada una, pertenece a una superfamília de serina hidrolasas, incluso acetilcolinesterasas.

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS A. CAPTACIÓN DE YODURO Otras estructuras que concentran yoduro son: glándulas salivales, mucosa gástrica, parte media del intestino delgado, plexo coroides, piel, glándulas mamarias y placenta

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS B. OXIDACION Y YODACION El H2O2, sirve de sustrato para la peroxidasa. La TSH activa la síntesis de IP3 y aumenta las concentraciones citosólicas del Ca++ en las células foliculares y esta estimula la formación de H2O2 ( peróxido de hidrógeno, contiene hem ) y esta produce la oxidación de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducida ( NADPH ).

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS C. FORMACIÓN DE T3 Y T4 A PARTIR DE YODOTIROSINAS DIT + DIT: T4 MIT + DIT: T3. Estas reacciones de acoplamiento están también catalizadas por la misma peroxidasa.

D. SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS D. SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS Por proteólisis, endocitosis del coloide desde la luz folicular, en la superficie apical de la célula, la tiroglobulina ingerida aparece como gotas de coloide intracelulares, se fusionan con lisosomas que contienen enzimas proteolíticas, endopeptidasas lisolómicas y exopeptidasas.

E. CONVERSIÓN DE T4 EN T3 EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS T4: 70 a 90 ug. x día T3: 15 a 30 ug. x día La monodesyodación secuencial en los tejidos periféricos origina el 80 % de la T3 circulante, principal sitio en el hígado, cerebro e hipófisis, se hace en la posición 5´, o fuera del anillo que es la vía metabólica activadora. La eliminación del yodo en posición 5 del anillo interno produce la 3,3´,5´-triyodotironina inactiva desde el punto de vista metabólico, llamada T3 inversa o rT3. De la t4: 41 % se convierte en T3 38 % se convierte en T3 inversa o Rt3 21 % se metaboliza por otras vías como conjugación en hígado y excresión en bilis

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS E. CONVERSIÓN DE T4 EN T3 EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS Concentración plasmática: T4: 4,5 a 11 ug. x dl. T3. 60 a 180 ng.x dl. ( unas 100 veces menos ). La yodotironina 5´-desyodasa convierte la T4 en T3. Existen dos isoenzimas distintas: La 5´-desyodasa tipo I ( 5´D-I ) se encuentra en hígado, riñones y tiroides, esta T3 formada se utiliza en todos los tejidos blanco periféricos. Cataliza también la 5-desyodación. Es inhibida por el PTU. Es una selenoproteina.

SÍNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La 5´-desyodasa tipo II ( 5´D-II ) se encuentra en el cerebro y en la hipófisis. No es inhibida por el PTU. No es una selenoenzima. La 5-desyodasa tipo III ( 5 D-III ), produce la desyodación del anillo interno, o 5-desyodación. Se encuentra en plasma, piel y cerebro. No se sabe si es o no una selenoproteina.

TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS EN SANGRE El Yodo: 95 % circula en forma orgánica 5 % circula en forma de Yoduro El Yodo orgánico: se halla 90 a 95 % en la T4 5 % en la T3 La T 4, se une a proteinas plasmáticas: globulina fijadora de tiroxina, transtiretina o prealbúmina, albúmina, y a lipoproteínas HDL Y LDL. La T3, se une a proteínas plasmáticas: globulina fijadora de tiroxina en menor proporción, y prealbúmina FT4: 0,03 % FT3. 0,3 %

METABOLIZACIÓN Y EXCRECIÓN. T4: Vida media: 6 a 7 días. Hipertiroidismo: 3 a 4 días. Hipotiroidismo: 9 a 10 días. T3 : Vida media: 1 día. El hígado es el principal sitio de degradación: T4 y T3 se conjugan con ácidos glucurónico y sulfúrico por medio del grupo hidroxilo fenólico y se excretan en la bilis. Hay circulación enterohepática, por hidrólisis de los conjugados se reabsorben. Parte del material conjugado llega al colon se hidroliza ahí, se eliminan con las heces en forma libre. El 20 % de la tiroxina se excreta en las heces.

METABOLIZACIÓN Y EXCRECIÓN. T4 a T3 o rT3 por desyodación, estas dos últimas sufren desyodación hacia tres diyodotironinas distintas metabolitos inactivos constituyentes normales del plasma. Se encuentran tambien MIT Y DIT, en los cuales el enlace éter difenil está roto. Por descarboxilación oxidativa: T4 forma tetrac (ácido tetrayodotiroacético) T3 forma triac ( ácido triyodotiroacético )

REGULACIÓN DE LA FUNCION TIROIDEA. La TSH se secreta de manera pulsátil y con un patrón circadiano, es mas alta por la noche, y es controlada por la TRH y por las concentraciones hormonales tiroideas. Sistema de retroalimentación negativa o feed-back. HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA ( TRH). Es un tripéptido, se sintetiza en el hipotálamo, y se libera al sistema porta hipofisario, para unirse a los receptores de TRH sobre tirotropos, es un receptor acoplado a proteina G, desencadena estimulación de la hidrólisis de los polifosfatidilinositoles y activacion de la proteincinasa C, estimulando la síntesis de TSH y la liberación de la misma por el tirotropo.

REGULACIÓN DE LA FUNCION TIROIDEA. La TRH, también se ha localizado en el: S.N.C., corteza cerebral, estructuras circunventriculares, neurohipófisis, glándula pineal y médula espinal, por lo tanto es un neurorregulador y neurotransmisor fuera del hipotálamo. También se ha encontrado en el tubo digestivo y en los islotes pancreáticos. La somatostatina, la dopamina y los glucocorticoides, inhiben la secreción de TSH, activada por la TRH.

ESTIMULANTE DEL TIROIDES (TSH) ACCIONES DE LA HORMONA ESTIMULANTE DEL TIROIDES (TSH) SOBRE EL TIROIDES Incremento en la secreción de hormonas tiroideas. El receptor de la TSH, es un miembro de la familia de los receptores acoplados a proteina G, al unirse al receptor se estimula la adenililciclasa, aumenta las concentraciones de cAMP, se activa la fosfolipasa C, con hidrólisis resultante de polifosfatidilinositoles, incremento del Ca++ citoplásmico y activación de la proteincinasa C. Tanto la adenililciclasa como la fosfolipasa C, son los mediadores de los efectos de las acciones de las hormonas tiroideas.

CON LA FUNCIÓN TIROIDEA. RELACIÓN DEL YODO CON LA FUNCIÓN TIROIDEA. Requerimiento de yodo: 1 a 2 ug. x Kgr. x día. Ración diaria recomendada: niños: 40 a 120 ug. adultos: 150 ug. embarazo: 175 ug. lactancia: 200 ug. Se agrega Yoduro o Yodato a la sal de mesa, preferible el Yodato, en una concentración de 100 ug., por cada gramo de sal yodada. Aceite yodado por vía oral o intramuscular, agua yodada, alimentos yodados para animales.

FARMACODINAMIA. 1. CRECIMIENTO Y DESARROLLO. 2. ACCION CALORIGENA. El cerebro, las gónadas y el bazo no muestran respuesta calorígena a las hormonas tiroideas. 3.ACCIONES CARDIOVASCULARES. 4.ACCIONES METABÓLICAS # Hidratos de carbono # Proteínas # Lípidos # Hipotiroidismo por yodo 131 radiactivo.

FARMACODINAMIA. # Hipotiroidismo primario, secundario y terciario. 5.HIPERFUNCIÓN TIROIDEA 6.HIPOFUNCIÓN TIROIDEA # Hipotiroidismo primario, secundario y terciario. # Hipotiroidismo congénito. # Hipotiroidismo sin bocio. # Hipotiroidismo con bocio # Hipotiroidismo post quirúrgico # Hipotiroidismo por farmacoterapia

PRUEBAS DE FUNCION TIROIDEA Hormona estimulante del tiroides humana recombinante ( thyrogen ). INDICACIONES. Levotiroxina sódica Liotironina sódica Liotrix: mezcha de T4 y T3.

PRUEBAS DE FUNCION TIROIDEA 1. HORMONOTERAPIA DE RESTITUCION DE TIROIDES. 2. RESPUESTAS COMPARATIVAS A PREPARACIONES DE TIROIDES 3. COMA POR MIXEDEMA 4. CRETINISMO 5. OBESIDAD 6. ENFERMEDAD TIROIDEA NODULAR 7. HIPOTIRIODISMO DE CUALQUIER ETIOLOGIA

OTROS DATOS DE INTERES Por vía oral: la T4 se absorbe en un 50 a 80 %. La acción por vía bucal o intravenosa, comienza a los 2 a 3 días, máximo a los 10 días y desaparece al mes. La liotironina, comienza su acción a las 6 a 12 horas, máximo a los 2 a 3 días y dura 10 a 14 días.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS. ANESTESICOS GENERALES INTRAVENOSOS: ketamina, taquicardia e hipertensión arterial DROGAS ANTIEPILÉPTICAS: Difenilhidantoina, desplazan a la tiroxina de su unión proteica. DROGAS HIPOGLUCEMIANTES: aumentan el requerimiento de insulina o hipoglucemiantes orales. ESTRÓGENOS: aumentan la unión proteica de tiroxina. DROGAS ANTICOAGULANTES: las hormonas tiroideas aumentan el catabolismo de los factores de coagulación.

CONTRAINDICACIONES En pacientes con lesiones cardíacas, especialmente con angina de pecho.

CONSIDERACIONES GENERALES. FARMACOS ANTITIROIDEOS y OTROS INHIBIDORES DEL TIROIDES. CONSIDERACIONES GENERALES. HISTORIA. DIETA: con COL ( repollo ), en conejos: bocio, por precursores del ión tiocianato en las hojas. BOCIO: sulfaguanidina y feniltiourea. TIOUREA: bocio en ratas con hiperplasia.

FÁRMACOS ANTITIROIDEOS ORIGEN. Sintéticos. QUÍMICA. En los compuestos heterocíclicos, el grupo tionamida es común a todos al que se incorpora el grupo tioureileno, en donde el átomo de N2 puede ser reemplazado por O2 o por S.

CLASIFICACION. ANTITIROIDEOS: interfieren en la síntesis de hormonas tiroideas. INHIBIDORES IÓNICOS: bloquean el mecanismo de transporte del yodo. YODO: a altas concentraciones, reducen la síntesis y la liberación de hormonas tiroideas. YODO RADIACTIVO: con radiación ionizante daña a la glándula.

COMPUESTOS ANTITIROIDEOS: Proceso afectado: Ejemplos de inhibidores 1. Transporte activo de yoduro Aniones complejos: perclorato, fluoborato, pertecnetato, tiocianato 2. Yodación de tiroglobulina Tionamidas: propiltiouracilo, metimazol, carbimazol. Tiocianato Derivad. de anilina. Sulfonamidas Yoduros 3. Reacción de acomplamiento Tionamidas Sulfonamidas Todos los otros inh. de la yodación

COMPUESTOS ANTITIROIDEOS: 4. Liberación de hormona Sales de litio Yoduros 5. Desyodación de yodotirosina Nitrotirosinas 6. Desyodación periférica Derivados de tiouracilo de yodotironina Medios colecistográficosV.O. Amiodarona

COMPUESTOS ANTITIROIDEOS: 7. Excresión, inactivación de Inductores enzimáticos hepáticos: hormona fenobarbital, rifampicina, carba- mazepina, fenilhidantoina 8. Efecto de hormona Análogo de la tiroxina Amiodarona Fenilhidantoina

MECANISMO DE ACCION En 1.991, Taurog analizó el mecanismo de acción de los tioureilenos. Bloquean la incorporación de yodo en residuos tirosil de la tiroglobulina. Bloquean el acoplamiento de los residuos yodotirosilos para formar yodotironinas. Interfieren en la oxidación del ión yodo y los grupos yodotirosilos, bloqueando las peroxidasas. Inmunosupresión, disminuyendo las globulinas estimulantes del tiroides: antitiroideos tioureilenos, perclorato. Propiltiouracilo: inhibe la conversión periférica de T4 a T3, no el Metimazol

FARMACODINAMIA. Acción antititoidea.

FARMACOCINÉTICA. Propiltiouracilo. Metimazol. Carbimazol: derivado carbetoxi del Metimazol, se convierte en Metimazol después de su absorción oral, es completa, en 20 a 30 min., con Propiltiouracilo se inhibe a la glándula por 6 a 8 hrs., y con Metimazol hasta 24 hs. Los fármacos y los metabolitos aparecen en su mayor parte en la orina.

EFECTOS COLATERALES Propiltiouracilo: 3%. Metimazol: 7 %. AGRANULOCITOSIS: 0,44 % con propiltiouracilo, 0,12 % con metimazol ( en relación con la dosis ), la mas grave: fiebre, dolor de garganta, HIPERSENSIBILIDAD O ALERGIA: exantema papular urticariano leve, a veces purpúrico. ARTICULARES: dolor y rigidez. SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO: parestesias. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: cefalalgia. APARATO DIGESTIVO: náuseas. CUTÁNEOS: pigmentación, pérdida de pelo. HEPÁTICOS: hepatitis a dosis altas. RENALES: nefritis a altas dosis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: METIMAZOL: en conjunto con el PTU, interfiere en la supresión de la conversión de T4 a T3 por esta última. TIOPENTAL SODICO, HIPOGLUCEMIANTES ORALES (sulfonilureas ): acción antitiroidea débil en animales de experimentación. DIMERCAPROL, AMINOGLUTETIMIDA Y SALES DE LITIO: efectos antitiroideos en el hombre. AMIODARONA: en zonas de mucho yodo, genera hipotiroidismo. En zonas con deficiencia de yodo predomina el hipertiroidismo inducida por esta droga, que inhibe la desyodación de la yodotironina. Su metabolito principal, la DESMETILAMIODARONA, disminuye la unión de triyodotironina a sus receptores nucleares.

INDICACIONES HIPERTIROIDISMO: como medicación definitiva, asociado al yodo radiactivo, o como tratamiento preoperatorio. REACCIÓN AL TRATAMIENTO: hipotiroidismo. Tiroxina + antitiroideos, mejor remisión de Graves en Japón, talvez por mayor ingesta de yodo. Aumento de la TSH. REMISIONES: 50% de remisiones por tiempo indefinido. ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO: fármacos antitiroideos, Yodo radiactivo, tiroidectomía subtotal. Yodo radiactivo: en bocios grandes, graves. Se contraindica en forma relativa en la oftalmopatía grave, puede empeorar. Esperar agotar las hormonas con antitiroideos, en ancianos antes de administrar Yodo radiactivo por peligro de exacerbación por tiroiditis por radiación.

Tiroidectomía subtotal en la enfermedad de Graves, se indica: INDICACIONES Tiroidectomía subtotal en la enfermedad de Graves, se indica: en pacientes jóvenes con bocios grandes niños alérgicos a los fármacos antitiroideos embarazadas ( por lo general en el segundo trimestre ) alérgicas a fármacos antitiroideos pacientes que prefieren la intervención quirúrgica pacientes con bocio nodular tóxico. No hay remisiones con antitiroideos en esta patología.

TIROTOXICOSIS DURANTE EL EMBARAZO: 0,2 %. Por enf. De Graves. los fármacos antitiroideos los mas adecuados el yodo radiactivo está contraindicado preferible PTU al METIMAZOL, pasa menos la placenta suele disminuir la enfermedad al progresar el embarazo hay recaída o empeoramiento después del parto preferible PTU al METIMAZOL al amamantar, pasa poco el primero a la leche.

TRATAMIENTO COADYUVANTE: Antagonistas de los receptores beta adrenérgicos: propranolol actividad leve inhibidora en la conversión periférica de T4 a T3. Atenolol. Esmolol. Antagonistas de los canales de calcio: diltiazem, verapamilo. Inhibidores de la conversión periférica de T4 a T3: Dexametasona. Medios de contraste radiográficos yodados, ácido yopanoico ( telepaque ), ipodato de sodio ( oragrafín ).

PREPARACIÓN PREOPERATORIA: alcanzar eutiroidismo. Fármacos antitiroideos Yodo por vía oral por 7 a 10 días antes de la tiroidectomía subtotal

TORMENTA TIROIDEA: es infrecuente, las causas son: Infecciones Estrés Traumatismo Intervención quirúrgica tiroidea o no tiroidea Cetoacidosis diabética Trabajo de parto Cardiopatía Tratamiento con Yodo Radiactivo Fiebre, taquicardia, náuseas, vómitos, diarrea, agitación y confusión. Coma y muerte hasta el 20 %. Tratar con todo el arsenal antitiroideo existente, y la enfermedad precipitante fundamental.

CONTRAINDICACIONES: Agranulocitosis Reacciones de hipersensibilidad o alergia Hipotiroidismo Bocio nodular hiperfuncionante en forma definitiva.

INHIBIDORES IÓNICOS. Son aniones monovalentes hidratados de tamaño similar al yoduro TIOCIANATO: no se concentra en la tiroides, inhibe la organificación del yodo. Se produce después de la hidrólisis enzimática de algunos glucósidos de plantas, repollo ( col ), y el tabaquismo a base de cigarrillos aumentando la concentración en sangre y orina, como la administración de Niproprusiato de sodio. PERCLORATO ( ClO4) 10 veces mas activo que el anterior. Altas dosis anemia aplástica letal ( 2 a 3grs., por día ). 750 mgrs., día para tto., de tirotoxicosis inducida por amiodarona. Se usa para liberar Yoduro inorgánico de la tiroides para organificación, como prueba diagnóstica. FLUOBORATO ( BF4 ), igual de eficaz que el anterior. LITIO: disminuye la secreción de T4 y T3.

YODURO MECANISMO DE ACCIÓN: Es el tratamiento mas antiguo del hipertiroidismo. Efecto Wolff-CHAICOFF: A altas concentraciones inhibición aguda de la síntesis de yodotirosinas y de yodotironinas, y disminución de la liberación de hormonas tiroideas. MECANISMO DE ACCIÓN:

RESPUESTA AL YODURO EN HIPERTIROIDISMO 10 a 15 días de tratamiento continuo. Se reduce la vascularización La glándula se hace mas firme Las células se hacen mas pequeñas Se vuelve a acumular coloide en los folículos La cantidad de yodo unido aumenta Después de un tiempo variable puede volver a la intensidad inicial o empeorar.

INDICACIONES: Crisis tirotóxica, con fármacos antitiroideos y propranolol. Preparación para tiroidectomía ( período preoperatorio), del hipertiroidismo. Accidentes nucleares, para evitar la precipitación de yodo radiactivo en la atmósfera, a mayor concentración de yodo estable menor captación de yodo radiactivo.

EFECTOS COLATERALES: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: angioedema. Sofocación, por inflamación de la laringe, hemorragias cutáneas, enfermedad del suero: fiebre, artralgia, agrandamiento de ganglios linfáticos y eosinofilia. Púrpura trombocitopénica trombótica y periarteritis nodosa letal. INTOXICACIÓN CRÓNICA ( YODISMO ): va en relación a la dosis. Sabor metálico, ardor en boca y garganta, molestias en dientes y encías, hipersalivación, coriza, estornudos, irritación de los ojos con inflamación de los párpados. El yodismo leve semeja un resfriado. Yodismo grave: cefalalgia, , irritación de las glándulas mucosas de las vías respiratorias produce tos productiva, edema pulmonar, agrandamiento de las glándulas parótida y submaxilar, inflamación de faringe, laringe y amígdalas, lesiones cutáneas de tipo acneiformes en áreas seborreicas, a veces graves y letales ( yoderma ), irritación gástrica, diarrea a veces sanguinolenta, fiebre, anorexia y depresión.

YODO RADIACTIVO PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS: YODO 131: el mas utilizado. V.M.: 8 días. Mas del 99 % de su radiación se gasta en 56 días, emite rayos y partículas beta. El radionúclido de yodo YODO 123 de vida breve es emisor gamma con V.M. de 13 hs.

EFECTO SOBRE EL TIROIDES: Igual conducta que la del isótopo estable yodo 127. Hay picnosis y necrosis de las células foliculares con desaparición del coloide y fibrosis de la glándula.

INDICACIONES: HIPERTIROIDISMO: El yoduro de sodio I-131 se presenta en solución o en cápsulas que contienen en esencia I-131libre de portador, para V.O. El yoduro de sodio I-123 está disponible para procedimientos de gammagrafía. HIPERTIROIDISMO: Dosificación y técnica: 80 uCi x gr., de tiroides Evolución de la enfermedad: 50 a 66 % dosis única para curación de los ptes. 20 a 33 % requieren dos dosis para la curación. El resto tres a cuatro dosis.

Ventajas: No mortalidad No exposición de otros tejidos a radiación ionizante dañina. Ausencia de hipoparatiroidismo Costo bajo No hospitalización y el paciente puede realizar sus actividades normalmente. Desventajas: Hipotiroidismo, incidencia alta, a mayor tiempo llega la tasa a mas del 80 %. Período prolongado para controlar el hipertiroidismo Posible empeoramiento de la oftalmopatía post tratamiento. Crisis de hipertiroidismo después del tratamiento.

CARCINOMA TIROIDEO METASTÁSICO. APLICACIONES DIAGNOSTICAS: pruebas con yodo radiactivo como trazador, para ver nódulos fríos, calientes, tejido tiroideo ectópico y neoplasias tiroideas metastásicas. CONTRAINDICACIONES: Sujetos jóvenes, por el riesgo de producir cáncer, altas dosis para tratar cáncer aumenta la incidencia de leucemia. Embarazo

muchas gracias