CITRATO DE CLOMIFENO DR.JOSE ARTURO MORA RODRIGUEZ BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL

CITRATO DE CLOMIFENO The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006

INTRODUCCION Tratamiento infertilidad por 40 años. Más usado inducción de ovulación. Facil administración,costo,eficacia Minimos efectos secundarios The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006

FARMACOLOGIA Es un derivado trifeniletileno. Soluble en metanol , etanol. Poco soluble en agua, acetona y cloroformo. Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006

FARMACOLOGIA Bioquimicamente se llama citrato de clomifeno 2 formas estereoisomeras: Cis y Trans Zuclomifeno (38 %) Cis Enclomifeno (62 %) Trans The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 FARMACOLOGIA Enclomifeno es rapidamente eliminado. Enclomifeno actividad estrógenica. Zuclomifeno vida media mas larga. Zuclomifeno tiene gran actividad antiestrogenica The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

Human Reproduction Update 1996, Vol. 2, No. 6 pp. 483–506 FARMACOLOGIA Human Reproduction Update 1996, Vol. 2, No. 6 pp. 483–506

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 FARMACOLOGIA Actua como un modulador selectivo de los receptores de estrogenos (tamoxifeno y raloxifeno). Efecto antagonista y agonista Hugo Sovino. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

FARMACOLOGIA Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 FARMACOLOGIA Clomifeno es absorbido en el aparato gastrointestinal. 50% de la dosis es excretada durante 5 días. Aparece en las heces durante 6 semanas. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and Sterility Vol. 86, Suppl 4, November 2006 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

FARMACOLOGIA Amin Rostami-Hodjegan. Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate. FERTILITY AND STERILITY. VOL. 81, NO. 5, MAY 2004

Efectos en: Hipotalamo Hipofisis Ovario / utero MECANISMO DE ACCION Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

HIPOTALAMO E HIPOFISIS El principal lugar de acción de clomifeno es el hipotálamo La unión a receptores de estrógenos bloquea el efecto de retroalimentación negativa de la circulación de estrógeno. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

HIPOTALAMO E HIPOFISIS Clomifeno incrementa las concentraciones de : Hormona Foliculoestimulante (FSH) Hormona Luteinizante (LH). Sovino H., Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

Retroalimentacion negativa estrogenos Clomifeno bloquea los receptores de estrogenos en hipotalamo Hipotalamo piensa que hay defiencia de estrogenos , incrementa concentraciones de FSH y LH Incremento de FSH causa desarrollo folicular Incrementa estrogeno circulante Hipotalamo feedback Positivo Pico de LH Ovulacion Dias 2-7 Mecanismo Dia 14

OVARIO Efecto secundario a los efectos de la FSH y LH desarrollo folicular ovárico. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

UTERO Y CERVIX Actúa principalmente como un antiestrógeno en el útero,cervix y vagina. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 UTERO Y CERVIX Disminución en la calidad y cantidad de moco cervical. Meta-analisis 100 mg/dìa perjudicial . Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

OTROS No efecto: Progestacional Corticotropico Androgenico o antiandrogenico No afecta la función de tiroides ni suprarrenal Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

INDICACIONES Util : Provocar la ovulación en mujeres ( SOP). Aumenta número folicular. Infertilidad inexplicable. Test Reserva Ovárica. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

PRUEBA CITRATO DE CLOMIFENO Descrita 1987. Evalua reserva ovárica (Mujeres 35 o +). Mediciones de FSH 3° y 10°dia = 26UI/L Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 Normogonadotropica, Normoprolactinemica, Mujer eutiroidea (OMS clase 2) Indicación principal es la infertilidad secundaria a oligoovulacion o anovulación. Este grupo mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

INFERTILIDAD INEXPLICABLE Un análisis Cochrane de seis ensayos clínicos concluye que el clomifeno/placebo fue superior para la subfertilidad de causa desconocida. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

INFERTILIDAD INEXPLICABLE La eficacia en parejas con infertilidad inexplicada se ha atribuido a la corrección de la disfunción ovulatoria, y / o la ovulación de más de un ovocito. Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

SUPEROVULACION CONTROLADA Promueve el desarrollo de múltiples folículos cuando se les da a las mujeres que lleva a la ovulación múltiple y suprafisiológicas los niveles de progesterona de fase lútea. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

CÓMO USAR CITRATO DE CLOMIFENO

EVALUACION PRETRATAMIENTO Trastornos de origen: hipofisario, suprarrenal y tiroides que puede causar anovulación. Inicio de la terapia. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

EVALUACION PRETRATAMIENTO Historia clinica completa Examen fisico Espermatobioscopias Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

EVALUACION PRETRATAMIENTO Histerosonografia:Si la historia clínica sugiere patología uterina o las trompas uterinas Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

EVALUACION PRETRATAMIENTO Concentracion de FSH 2 y 3 día Antecedente de cirugia ovarica Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

EVALUACION PRETRATAMIENTO Examen pélvico se recomienda antes de cada ciclo de tratamiento para eliminar quistes de ovario. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

TRATAMIENTO , DOSIS , DURACION Inicia en el 5° dia de sangrado espontaneo o inducido. Resultados de la terapia con tasas de exito de embarazo 2 °dia . Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 INICIO CLOMIFENO Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

TRATAMIENTO, DURACION, DOSIS Mujeres hipereactivas ( hiperestimulación o quistes ovaricos ) dosis bajas 25 mg y/o 12.5 mg. Mujeres hiporeactivas ( obesas ) dosis inicial 100 mg Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

TRATAMIENTO,DOSIS,DURACION. Se inicia con 50 mg al día durante 5 días. Dosis altas no traduce mayores tasas de embarazo. Si la ovulación no se produce en el primer ciclo de tratamiento, la dosis se aumenta a 100 mg. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

TRATAMIENTO,DOSIS,DURACION Dosis se aumenta en incrementos de 50 mg. Dosis máxima diaria de 250 mg . 6- 12 meses tratamiento . Amin Rostami-Hodjegan. Monitoring plasma concentrations to individualize treatment with clomiphene citrate. FERTILITY AND STERILITY. VOL. 81, NO. 5, MAY 2004

TRATAMIENTO,DOSIS,DURACION La mayoría de las concepciones se producen en los primeros seis ciclos ovulatorios, aproximadamente en el 50% ( 50 mg ) 20 a 25% ( 100 mg). Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

PREDICTORES DE OVULACION IMC. Indice libre de andrógenos. Volumen ovárico. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

TRATAMIENTO COMBINADO Metformina Clomifeno + HCG Clomifeno + Glucocorticoides Clomifeno + Gonadotropinas The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility and SterilityVol. 86, Suppl 4, November 2006

SEGUIMIENTO USG endovaginal controla numero y tamaño foliculos en desarollo. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002 Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

SEGUIMIENTO Esquema 7-7-7 7 días ultima tableta ( examen moco cervical, USG vaginal, estrógenos). 7 días posteriores concentraciones de progesterona. 7 días después se registra mentruación o un embarazo temprano . Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

SEGUIMIENTO Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

RESULTADOS DE LA TERAPIA En mujeres con infertilidad por anovulación ( síndrome de ovario poliquístico) tasa de ovulación del 80% y una tasa de embarazo del 30 al 40%. Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

RESULTADOS DE LA TERAPIA La probabilidad de embarazo múltiple es mayor: Embarazo gemelar 7-9% Trillizos 0.3-0.5% Cuatrillizos 0.3% Quintillizos 0.13 %. Sovino H,. Clomiphene citrate and ovulation induction. Reproductive Biomedicine Online. Vol.4 p.303-310, 2002

RESULTADOS DE LA TERAPIA Cancer de ovario 2.1 % Incrementa con mas 6 ciclos consecutivos Michelle D., Uterine Cancer after Use of Clomiphene Citrate to Induce Ovulation Am J Epidemiol 2005;161:607–615

EFECTOS ADVERSOS Fase lutea inadecuada Bochornos ( 10%) Nausea, dermatitis, trastornos visuales, perdida de cabello (2%) Hiperestimulación ovarica Vincent Y. W. Lee. Central retinal vein occlusion associated with clomiphene-induced ovulation. Fertility and Sterility Vol. 90, No. 5, November 2008

Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44 CONTRAINDICACIONES Enfermedad hepática crónica. Quistes ováricos funcionales. Alteraciones visuales o escotomas. Embarazo. Pacientes ovulatorias. Adashi EY. Clomiphene citrate: Fertil Steril 1984;42:331–44

CITRATO DE CLOMIFENO EN MUJERES CON INFERTILIDAD INEXPLICABLE Objetivo: Determinar la efectividad de citrato de clomifeno en las mujeres con infertilidad inexplicable que utilizan una dosis de 50 a 250 mg en un lapso de 10 dìas. Incluyendo 7 revisiones Conclusion: Hay evidencia de que clomifeno tenga resultados exitosos en mujeres con infertilidad inexplicable. Clomiphene citrate for unexplained subfertility in women (Review) Copyright © 2010 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.