Bases Farmacológicas de la Terapia Antirretroviral Dra. Amelia Villar López Departamento de Farmacología Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad Nacional de Trujillo

2 Antecedentes  Junio > Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jóvenes homosexuales habían contraído una neumonía por Pneumocystis carinii y luego habían fallecido.  Este hecho señaló el inicio de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepresíon, a la que se denominó S.I.D.A. ( Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida ).

3 Months after OI diagnosis Proportion surviving  1983: Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA  1987: La FDA aprueba el primer fármaco ARV (Zidovudina)  : Se aprueba Didanosina (ddI) Monoterapia  1994–95: Era de la terapia en combinación dual  : Primer IP aprobado por FDA Progresos tempranos

5 Deaths per 100 Person-Years Deaths per 100 person-years Percentage of patient-days on ART DEATHS USE OF ART Mortality vs. ART utilization Palella F et al. 8th CROI 2001; abstract 268b. Mortalidad por el SIDA:

6 Perfiles Epidemiológicos Perú

7  VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)  retrovirus humano perteneciente a la familia de los lentivirus ETIOLOGIA

9 Estructura del VIH Linfocitos T CD4

Características del retrovirus  Largo periodo de incubación, seguido de evolución mortal lentamente progresiva  Capacidad para provocar inmunodepresión  Compromiso del sistema inmunitario y SNC  Profunda inmunodepresión celular con pérdida de células T CD4+, así como de alteración de la función de las células T colaboradoras supervivientes

Inmunopatogenia del SIDA CD4 Célula T Célula folicular dendrítica Macrófago LatenteCrónico bajo nivel HIV Latente TNF EstimulaciónAg Activación por citoquinas Fagocitosis VIH en vacuolas Replicación Viral Intensiva Lisis de células CD4+ Transporte a tejidos especialmente encéfalo Infecciones oportunistas, neoplasias Infección por VIH Latencia clínica Signos clínicos Crónico bajo nivel

Ciclo Biológico del VIH y lugar de acción de los Grupos Antirretrovirales

ETAPAS DE INFECCION  Captación de la glucoproteína de la envoltura gp 120 por las moléculas CD4  Fusión del virus con la membrana celular y su internalización (gp 41 ?)  Internalización, transcripción inversa (ADN proviral)  Al dividirse la célula T se integra el virus a su genoma (infección latente)

14 RNA Transcriptasa reversa Proteasa DNA Núcleo Inhibidores de Proteasa Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI (nucleosidos) NNRTI(no nucleosidos) Inhibitores de entrada: Fusion, CD4, CCR5 CXCR4 HIV Inhibidores de Integrasa CD4+ T-Cell Puntos Objetivos de la Terapia Farmacológica del VIH

15 Medicamentos Antirretrovirales  Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI)  AbacavirABC  Didanosina DDI  EmtricitabinaFTC  Lamivudina3TC  EstavudinaD4T  ZidovudinaZDV  TenofovirTDF  Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (INNTI)  DelavirdinaDLV  EfavirenzEFV  NevirapinaNVP  Inhibidores de Proteasa  AmprenavirAPV  AtazanavirATV  DarunavirDRV  FosamprenavirFPV  IndinavirIDV  LopinavirLPV  NelfinavirNFV  RitonavirRTV  Saquinavir SQV  TipranavirTPV  Lopinavir/ritonavirLPV/r  Inibidor de fusión  EnfuvirtideT-20

16 Objetivos de la Farmacoterapia  Mejorar la calidad de vida Reducción de la morbimortalidad relacionada al VIH Restaurar y preservar la función immunológica Máxima y perdurable supresión de la carga viral  Selección del esquema de tratamiento ARV  Preservación de opciones de tratamiento futuros  Secuencia racional de la terapia  Mejoarar la adherencia al tratamiento  Retardar la aparición de cepas resistentes  Utilizar racionalmente los recursos económicos

TARGA/HAART Todos los Sintomáticos (SIDA o Pre-SIDA) TARGA En Asintomáticos cuando:  CD4 bajo<200 cel/ml TARGA  Carga viral alta>55,000 copias/ml-----TARGA  En CD4 altos ………………………… postergar el inicio  Cargas virales bajas ………………… postergar el inicio

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INTI)  Zidovudina ZDV  Abacavir ABC  Didanosina DDI  Lamivudina 3TC  Estavudina D4T  Tenofovir TDF  Emtricitabina FTC

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INTI)  Todos los fármacos necesitan activarse (incorporan 3 mol fosfato)  Reacciones catalizadas por enzimas celulares que pueden ser diferentes para cada fármaco y cada tipo de célula  Se comportan como fármacos diferentes, y su combinación puede ser potencialmente sinérgica

Transcriptasa inversa

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INTI)  Se pueden tomar antes o despu é s de los alimentos (excepto el ddI, que debe ser tomado en ayunas)  En general, no interact ú an con otras drogas  Todos los INTR pueden producir una condici ó n cl í nica rara pero fatal: Acidosis l á ctica y Esteatosis hep á tica

Inhibidor Nucleósido de Transcriptasa Reversa  EFECTOS ADVERSOS  Se asocian a lipodistrofia d4T>ddI>AZT>ABC  Aumento de triglicéridos (d4t- estavudina)  Se asocian con resistencia a insulina, vía disminución de niveles séricos de adiponectina Carol et al.JCEM 2003;88: A.Martin et al. AIDS 2004;18: , Madruga JVR, et al. IAS 2005.

EFECTO ADVERSO DE INTI Leo et al. JCEM 2003;88: Disfunción de mtDNA polimerasa mitocondrial Disrupción de la cadena respiratoria Acumulación de piruvato Acidosis láctica intracelular Apoptosis adipocitos Periféricos >viscerales LIPODISTROFIA

EFECTOS ADVERSOS DE LOS INTI Aumento de Triglicéridos

EFECTOS ADVERSOS DE LOS INTI

 Dosis: 300 mg 2v/d  Los efectos adversos más comunes incluyen: anemia, neutropenia, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga, confusión, malestar, miopatia y hepatitis. Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC)  Dosis 150 mg 2 v/d  Son poco comunes los efectos adversos. Puede producir infrecuentemente: cefalea, nauseas y neuropatía.

Propiedades Farmacocinéticas de los Inhibidores Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (INTI)

Inhibidores No Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (INNTI)  DelavirdinaDLV  EfavirenzEFV  NevirapinaNVP

Inhibidores NO Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (INNTI)

Inhibidores No Nucleósidos de Transcriptasa Inversa (INNTI)  Inhiben exclusivamente a la TI del VIH-1  No son activos frente al VIH-2  No necesitan metabolizarse para activarse  Basta con una o muy pocas mutaciones para desarrollar resistencia de alto nivel, que puede ser cruzada en todos los miembros del grupo  No actúa sobre DNA polimerasa  Bolsillo hidrófobo (sub unidad p66) de la transcriptasa inversa Características

Inhibidor No Nucleósido de Transcriptasa Reversa - INNTI  Se asocian a menor efecto en los lípidos séricos.  Efavirenz incrementa del 10-20% colesterol total.  Incremento de HDL-C (Efavirenz y nevirapina)  Empleados como sustitutos de Ritonavir en caso de quilomicronemia. van Leth F, et al. Lancet Apr 17;363(9417): Dubé et al. AIDS2005;19: HDL-Colesterol

Propiedades Farmacocinéticas de los Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INNTI) + comodidad + tolerancia + potencia > prob. resistencia t 1/2 muy corta c/24h (No IR) c/12h (No IR)

Efavirenz (EFV)  Dosis: 600mg 1v/d o 200mg 3v/d  Los efectos colaterales mas comunes estan relacionados al SNC, como: - Mareos, vértigo, confusión - Cefalea, ataxia, estupor - Náuseas, vómito, diarrea - hepatitis - Insomnio…PESADILLAS  Transtornos de concentración  Depresión, agitación, delirio  Alucinaciones y psicosis  También puede producir rash. Nevirapina (NVP)  Dosis habitual : 200 mg 2 v/d  Se recomienda iniciar: 200mg 1v/d por 14 primeros dias y luego ya 200 mg 2v/d  El rash es com ú n tempranamente en el tratamiento y puede ser mas severo (Exantema) y mas frecuente que entre los otros INNRT.  Hepatotoxixidad  Sindrome de Stevens Johnson EFECTOS ADVERSOS

Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Once-Daily Saquinavir Soft-Gelatin Capsule/Ritonavir in tiretroviral-Naive, HIV-Infected Patients Medscape General Medicine. 2006;8(2):36 TGI Peso, Neuropatia p, Anorm. sueño CV CD4

Incidence and risk factors of rash associated with efavirenz in HIV-infected patients with preceding nevirapine-associated rash. The majority (>90%) of HIV-infected patients with CD4 counts <200 cells/muL who had preceding nevirapine- associated rash could tolerate efavirenz well. Efavirenz may be an option for subsequent use in these patients, particularly in those who had preceding nevirapine- associated rash. HIV Med Sep;7(6):378-82

Inhibidores de Proteasa  Saquinavir SQV  Ritonavir RTV  Indinavir IDV  Nelfinavir NFV  Lopinavir LPV  AmprenavirAPV  AtazanavirATV  Darunavir DRV  FosamprenavirFPV  TipranavirTPV  Lopinavir/ritonavirLPV/r

Inhibidores de Proteasa  Inhiben a la proteasa del VIH  No necesitan transformarse para ser activos  Actúan en la fase final del ciclo de replicación viral  solos: 100 a 1000 veces la CV semejante a NNRTI

Inhibidores de la Proteasa Celula CD4 VIH En plasma VIH entra Transcriptasa reversa Inhibidores No-nucleosidos de la TR Inhibidores Nucleosidos De la TR Inhibidores Proteasa Proteasa Virus gemando VIH inactivado

(-) descompensación proteolìtica

(1-10h) c/8h (-)c/8h (No IR)c/12h (No IR) c/24h (-) c/8h (No IR) c/24h (No IR)

41 El Ritonavir como potenciadro de otros Inhibidores de Proteasa (IPs)  Los IPs son metabolizados en el hígado por la enzima citocromo P450  El Ritonavir inhibe dicha enzima, por lo que eleva las concentraciones séricas de los Ips co-administrados  Bajas dosis de ritonavir pueden ser usadas para incrementar la potencia y simplificar la dosis de esquemas basados en IPs

42 Time after dose (hours) ,000 10,000 IDV/RTV q12h: 800/200 High-fat Meal 800/100 High-fat Meal 400/400 High-fat Meal IDV q8h: 800 mg Fasted Indinavir Plasma Concentration (nM) Ejemplo de potenciación con Ritonavir: Indinavir/Ritonavir BID Estudio PK

EFECTOS ADVERSOS  Se tolera bien  Efectos colaterales frecuentes: - diarrea, náuseas, - molestias abdominales, - dispepsias y flatulencias  Hepatotoxicidad SAQUINAVIR LOPINAVIR/RITONAVIR  Efectos colaterales frecuentes: - náuseas, diarrea, vómitos, astenia, alteración del gusto, parestesias,  Lipodistrofia  Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia  Resistencia a Insulina e Hiperglicemia  Alteración de enz. hepáticas

Sabin C, et al. IAS Abstract TuPe2.2B Ajuste de lípidos ninguno CT HDL-C TGs Riesgo de DM con uso de IP (ajuste para niveles de lípidos)  70-80% con dislipidemia y asociado con s í ndrome de lipodistrofia  TG: 6 veces el basal en <1 a ñ o (ritonavir)  30-40% Colesterol total y lp(a)  Incidencia de DM 2- 8%.  Atazanavir y saquinavir menos RAMs Dislipidemia en VIH. Inhibidores de Proteasas BMC Infec Dis2005;5:2

Efectos metabólicos IP LIPIDOS GLUCOSA Ritonavir dosis total CT/TG resistencia a insulina Lopinavir/r CT/TG resistencia a insulina Indinavir CT/TG resistencia a insulina Nelfinavir LDL/TG, HDL sensibilidad insulina Amprenavir CT/TG sensibilidad insulina Tipranavir/r CT/TG ? Saquinavir no s/asensibilidad insulina Atazanavir no s/asensibilidad insulina

Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV Unidade de Assistência, Diagnóstico e Tratamento Coordenação Nacional de DST e Aids Ministério da Saúde

EFECTO DE INHIBIDORES PROTEASAS Clin Biochem2005;38:46-9,Arterioscler Thromb Vasc Biol Jan;26(1):124-9., JCI : VLDL LDL peq y densas IDL LPL APOB TG LPL: Lipoprotein lipasa, LH Lipasa hepatica HDL-3 TG HDL-2 TEJIDOS PERIFERICOS Aumenta la dep. renal Vel eliminación de Tg LRP Eliminación de remanentes ricos TG Afinidad por sitio catalítico de Aspartil proteasa de VIH Glut4 Inh. CRABP-1 Captura AG en tej.adiposo 9-CIS-RA/RXR-PPAR  APOPTOSIS LH CD36 Inhibe proteosoma

INHIBIDORES DE FUSION ENFURTIDA (T-20)

49 HIV-1 gp 120 gp41 gp 120 ENF ENF CD4 CCR-5 Inhibidor de Fusion

Mechanism of Action

Presence of a T-20 fusion inhibitor

Infección por VIH TARGA Enfermedad Cardiovascular prematura HOSPEDERO -SÍNDROME METABÓLICO -PANCREATITIS -LIPODISTROFIA -NEUROPATÍA -ACIDEMIA LÁCTICA -HEPATOTOXICIDAD -NEFROTOXICIDAD -DISMINERALIZACIÓN ÓSEA -GENÉTICA -EDAD -GÉNERO -CO-MORBILIDAD -ESTILO DE VIDA -ESTADIO CLÍNICO -TIPO DE FÁRMACO Trastornos Metabólicos en infección por VIH -INFECCIONES OPORTUNISTAS -CO INFECCIONES -TRASTORNOS METABÓLICOS CRÓNICOS

53 Complicaciones de la Terapia Antiretroviral Body fat redistribution Lipidabnormalities BoneDisorders Mitochondrial toxicity Disorderedglucosemetabolism

54 Tipo de RAMs a ARVs en pacints con VIHH/SIDA el MINSA - PERU 79 (100.0 %) Total 1 (1.2 %) Lipodistrofia 2 (2.5 %) Neuropatía 4 ( 5.1 %) Hepatotoxicidad 16 (20.3 %) Rash cutáneo 56 (70.9 %) Mielotoxicidad (anemia) Nº (%) Fuente: Estudio CARE – MINSA 2006

55 Tratamiento debería ser ofrecido, con las consideraciones de las ventajas y desventajas Cualquier valor >200 células/µL pero <350 células/µL Asintomático TratamientoCualquier valor <200 células/µL Asintomático, SIDA TratamientoCualquier valor Sintomático (SIDA,síntomas severos) RecomendaciónRNA VIH en Plasma Cantidad célulasTCD4 + Categoría Clínica Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.

56 Diferir la terapia<100,000 copias/mL >350 células/µL Asintomático La mayoría de clínicos recomiendan diferir la terapia; algunos recomiendan tratamiento ≥100,000 copias/mL >350 células/µL Asintomático RecomendaciónRNA VIH en Plasma Cantidad célulasTCD4 + Categoría Clínica Indicaciones para la iniciación de la Terapia: Infección crónica Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents - U.S.A.

57 Criterios clínicos, inmunológicos y virológicos para el inicio del TARGA* 1. Pacientes sintomáticos 2. Pacientes con niveles de carga viral > copias/mL o recuento de células T CD4 < 200 cél/mm 3 3. Todo paciente sintomático (CD4 <200 cel/ml) (CD4 entre cel/mm con CV >55000 copias /ml ) * Norma Técnica para el inicio del TARGA en el MINSA - Perú

58 Esquemas TARGA en pacientes “naive” (Norma Técnica TARGA en adultos infectados con VIH - MINSA) Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir. Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI Combinación inaceptable: d4T + AZT AZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz; NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir

59 Esquemas TARGA en pacientes de “Rescate”

61 Monitoreo de la Farmacoterapia en VIH/SIDA (TARGA) Seguridad Pruebas complementarias mínimas: Hemograma, constantes corpusculares Transaminasas: TGO, TGP Creatinina, glicemia basal Colesterol total Examen de orina completo Pruebas con una antigüedad no mayor de 6 meses si los tuviera: VDRL, HBsAg (de ser negativo), R(x) tórax. otros Eficacia Carga viral Recuento de Linfocitos T CD4 Cuadro clínico

62 NNRTI ’87’91’92’94’95’96’97’98’99‘00’88’89’90 NRTI PI Entre el ’87 and ’95, 4 antiretrovirales fueron lanzados al mercado. Desde el ’95, 19 productos ARVs nuevos han sido introducidos. Antiretrovirales aprobados Retrovir Norvir Invirase Crixivan Fortovase Kaletra Viracept Ziagen Combivir Videx Hivid Zerit Epivir Trizivir Rescriptor Sustiva Viramune ’01 Viread Emtriva Fuzeon Reyataz ‘02‘03 ’93 Agenerase Lexiva ‘04 IF

63 Avances en la Terapia Antiretroviral: Regímenes más sencillos  Bajar las dosis de fármacos Combinaciones a dosis fijas –TDF/FTC (Truvada) –ABC/3TC (Epzicom) –AZT/3TC (Combivir) –AZT3TC/ABC (Trizivir) Menos fármacos para el mismo efecto –efavirenz –nelfinavir –fosamprenavir –lopinavir/ritonavir –saquinavir  Dosificación 1 vez/día tenofovir 3TC, FTC abacavir ddI efavirenz atazanavir fosamprenavir (w/ ritonavir) saquinavir (w/ ritonavir) lopinavir/ritonavir Pocas restricciones del alimento con agentes más nuevos y con los inhibidores del protease potenciados con ritonavir

64 Insuficiente nivel fármaco Replicación Viral en presencia del fármaco Resistencia virus Pobre adherencia Factores Sociales/personales Selección del esquema Toxicidad Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Pobre absorción Clearance rápido Pobre activación Interacciones farmacológicas Desarrollo de Resistencia a ARVs Mutaciones

65  Adherencia  Resistencia  Costo  Interacciones fármaco - fármaco  RAMs  Suministro (Logística) Limitaciones de los ARVs

66 Medicamentos Antiretrovirales: Desafíos y necesidades Desafíos  Adherencia  Toxicidad  Actividad  Resistancia Necesidades  Mejorar conveniencia  Mejorar tolerabilidad  Reducir toxicidad Mejorar actividad Virus resistente  Penetrar reservorios Explorar nuevos blancos

67 GRACIAS