Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional Introducción a la Química Computacional Conceptos Generales y Bases Teóricas. Jesús M. Castagnetto, Ph.D. 13 de Noviembre del 2005 Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Perú

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 2 Agenda ● Descripción del área de estudio y aplicaciones de la Química Computacional. ● Reseña rápida de las bases teóricas, y métodos de la Química Computacional. ● Ejemplos de uso y de visualización de propiedades.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 3 Química Teórica ● Una definición corta: “La descripción matemática de la Química” ● Origina nuevos métodos y teorías para cuantificar los fenómenos químicos. ● En muchos casos la descripción es matemáticamente exacta, pero no computable (ej. sistema es NP- Completo). ● En otros, se pueden crear métodos aproximados => Química Computacional.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 4 La necesidad de aproximar ● En 1929, P. A. M. Dirac dijo: “... La leyes físicas básicas necesarias para una teoría (...) matemática de toda la Química son totalmente conocidas, y la dificultad radica en que la aplicación exacta de dichas leyes conduce a ecuaciones demasiado complicadas para ser solubles...” ● No habían computadoras entonces, y el área de Matemáticas Aplicadas no tenía el desarrollo que tiene hoy.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 5 Química Computacional ● La definición “oficial”: “... (E)s una disciplina que usa métodos matemáticos para el cálculo de características moleculares o para la simulación del comportamiento molecular. También incluye, el planeamiento de síntesis, búsquedas en bases de datos moleculares, y la manipulación combinatorial de bibliotecas (estructurales)...” Pure Appl. Chem. Vol. 69, No. 5, pag (1997)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 6 Química Computacional ● Una definición más didáctica: “Es la rama de la Química cuyo objetivo es el crear aproximaciones matemáticas (algoritmos, métodos, etc.), y programas de computadora, que sean eficientes en el cálculo de las propiedades (estructura, distribución de carga, etc.) y de los comportamientos (modo de cambio conformacional, mecanismo de reacción, etc.) de los sistema moleculares.”

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 7 Usos de la Química Computacional ● Cómputo de estructuras tridimensionales. ● Cálculos conformacionales. ● Comportamiento dinámico de un sistema (desde un gas simple, hasta un inhibidor enzimático) ● Relaciones Estructura-Función (QSAR) ● Propiedades electrónicas y espectroscópicas. ● Diseño de nuevos candidatos a fármacos.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 8 Usos de la Química Computacional (cont.) ● Estudio de posibles mecanismos de reacción. ● Descripción de la formación de complejos y sistemas supramoleculares. ● Estudios de distribución en sistemas binarios inmiscibles (ej. solubilidad relativa en agua/octano). ● Muchos más...

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 9 Trabajo en Química: Ayer y Hoy ● Ayer: 1Diseñar la estructura 2Sintetizar el compuesto 3Medir las propiedades 4Interpretar (3) y regresar a (1) ● Hoy: 1Diseñar la estructura 2Construir el compuesto 3Simular las propiedades 4Correlacionar (3) y regresar a (1)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 10 Aplicativos conocidos en Química Computacional ● CAChe (Computer Aided Chemistry) ● Spartan ● HyperChem ● PC Model ● Chem3D ● Gaussian ● Sybyl ● MOPAC (Molecular Orbital Package) ● GAMESS (General Atomic and Molecular Electronic Structure System) ● Gaussian ● Amber, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 11 Métodos más usados ● Ab-initio ● DFT ● Semi-empírico ● Mecánica Molecular Incremento en complejidad y costo de cálculo

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 12 Ab-initio ● Del latin por “desde el principio”. ● Caracterizado porque los cálculos se derivan sólo de principios teóricos. ● No se usan datos experimentales para crear la aproximación. ● Trata de resolver aproximadamente una formulación mecánico-quántica. ● Aproximaciones de distintos tipos: función, método de convergencia, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 13 Ab-initio (cont.) ● Tipos de aproximaciones: – Hartree-Fock (HF) – Combinación lineal de orbitales atómicos (LCAO): Slater (STO), Gaussiano (GTO) – Cálculos correlacionados (usan perturbación): ● Møller-Plesset (MPn) ● Enlace de Valencia Generalizado (GVB) ● Campo Autoconsitente Multiconformacional (MCSCF) ● Interacción de Configuraciones (CI) ● Teoría de agrupamientos acoplados (CC)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 14 Hartree-Fock (HF) ● Características – Repulsiones individuales electrón-electrón Coulombicas no son consideradas, sólo su efecto total. – Usa métodos variacionales. – Es una aproximación de campo central. – Energías calculadas son siempre iguales o mayores que las energías reales (Límite de Hartree-Fock)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 15 Hartree-Fock (HF, cont.) ● Basado en la ecuación de Schrödinger: ĤΨ = EΨ

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 16 Combinación lineal de orbitales ● Orbital molecular es combinación lineal directa de los orbitales atómicos. ● Por la “forma”: – STO: Slater-type orbitals – GTO: Gaussian-type orbitals ● Ejemplos: – STO-3G = Mínimo grupo de orbitales base, aproximando un STO usando 3 orbitales de tipo Gaussiano.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 17 Ab-initio: lo bueno y lo malo ● Lo bueno: El valor de la función de onda es suficientemente cercano como para calcular propiedades (usando el operador apropiado). ● Lo malo: – La repulsión electrónica se sobre-estima – Caro computacionalmente – Energia de correlación es significativa – Difícil de modelar disociaciones de enlaces

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 18 Teoría de Densidad Funcional ● No usa una función de onda, sino la densidad electrónica. ● HF-SCF es de dimensión teórica 4N (donde N = número de electrones) ● DFT es de dimensión 3N ● Se elimina una dimensión en el número de interacciones a calcular (spin). ● La energía depende de una “funcional”: función compleja de densidad en 3-D.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 19 DFT (cont.) ● Hohenberg & Kohn (1964) “The ground state energy E of an N-electron system is a functional of the electronic density ρ, and E is a minimum when evaluated with the exact ground state density” ● Funcional: función cuyo argumento es una función (ej. funcional de la densidad).

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 20 DFT: Problemas ● No sabemos la forma exacta de la función describiendo la densidad electrónica. ● Existen aproximaciones basadas en un descomposición de la forma de las contribuciones de los átomos a densidad total. ● Varias formas para los términos de interacción de intercambio.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 21 DFT: lo bueno y lo malo ● Lo bueno: – Es más costo efectiva que HF – Correlación electrónica está incluida ● Lo malo: – El costo es aún grande comparado con otros métodos – No se pueden aplicar operadores al resultado – Con DFT, necesitamos una relación funcional entre la propiedad y la densidad

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 22 Métodos semiempíricos ● Simplificación de Hartee-Fock: – Evitar la evaluación de N 4 integrales – Aproximaciones para incluir correlaciones entre electrones (mejora la exactitud química) – Varias formas de ejecutar la simplificación generan las alternativas semi-empíricas

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 23 Métodos semiempíricos (2): Simplificaciones ● Sólo usar los electrones de valencia (el resto se consideran como parte del núcleo). ● Ignorar ciertas integrales. ● Parametrizar otras integrales usando datos experimentales. ● Usar un grupo mínimo de bases. ● Usar un método de solución no-iterativo.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 24 Métodos semi-empíricos (3) ● El Hamiltoniano a cambiado: las energias puedes estar debajo o por encima del valor real (no hay un principio variacional). ● Usan parametrización para reproducir datos experimentales. ● Optimizados para un tipo de aplicación: – ZINDO/S : Espectro UV/Vis – TNDO: Desplazamientos en NMR

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 25 Métodos semiempíricos (3) ● Pariser-Parr-Pople MO Theory (PPP) ● Extended Hückel MO Theory (EHMO) ● Complete Neglect of Differential Overlap (CNDO) ● Intermediate Neglect of Diff. Overlap (INDO) ● Modified INDO (MINDO)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 26 Métodos semiempíricos (4) ● Modified Neglect of Diatomic Overlap (MNDO) ● Austin Model 1 (AM1) ● Parametric Method 3 (PM3) ● Más recientemente: SAM1, PM5

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 27 Métodos semiempíricos: lo bueno y lo malo ● Lo bueno: – Son rápidos aún con moléculas grandes – Permiten el usa fase de solución ● Lo malo: – No existen parámetros para todos los átomos – Similitudes entre la molécula y el grupo usado en la parametrización – Limitado a energías basales en equilibrio – No se pueden calcular propiedades arbitrarias, solo las parametrizadas.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 28 Mecánica Molecular (MM) ● Usa mecánica clásica a las moléculas: – No considera electrones – Átomos son esferas con masa elemental – Enlaces son resortes que obedecen a la Ley de Hooke: F = -kx (donde: k: constante, x: desplazamiento) – Similarmente, se usan “resortes” para representar ángulos de enlace, ángulos dihedricos, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 29 MM: Componentes (1) ● Alargamiento de enlace (l) ● Flexiónß del ángulo de enlace (θ)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 30 MM: Componentes (2) ● Rotación del ángulo dihédrico (Ф)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 31 MM: Componentes (3) ● Interacción de Van der Waals ● Puentes Hidrógeno ● Interacciones electrostáticas ● Otros.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 32 Estrechamiento de enlace: Oscilador armónico ● La ecuación sencilla del oscilador armónico: E HOA = (k s /2)(l – l 0 ) 2 donde: k s = constante de fuerza l 0 = longitude de enlace en el equilibrio

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 33 Estrechamiento de enlace: Oscilador armónico (cont.) ● Se puede complicar rápidamente: ● Ejemplo: MM2 (cúbica), MM3 (quártica)

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 34 MM: Flexión del ángulo de enlace ● Matemáticamente similar al alargamiento: ● También se pueden usar expresiones polinomiales para mejorar las predicciones.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 35 MM: Rotación del ángulo dihédrico ● Una suma de funciones periódicas: E torsión = 0.5 V 1 (1 + cos Ф) V 2 (1 + cos 2Ф) V 3 (1 + cos 3Ф) +... Donde: V n = constante de fuerza dihédrica n = periodicidad

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 36 MM: Van der Waals y Puentes de Hidrógeno ● Lennard-Jones (potencial “6-12”) E vdW = (A/r 12 ) – (B/r 6 ) A: término repulsor, B: término atractor ● Puentes de hidrógeno (potencial “10-12”) E H-bond = (A/r 12 ) – (B/r 10 ) A: término repulsor, B: término atractor ● En segunda ecuación, la zona atractiva decas más rápidamente con la distancia.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 37 MM: Energía electrostática ● Basada en la Ley de Coulomb: E electro = (q a *q b ) / (ε ab *r ab ) donde: q i = carga atómica ε = constante dieléctrica r = distancia interatómica

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 38 MM: Energía total ● Es la combinación lineal de todas las energía contribuyentes: E estérica = E alarg + E flex + E tors + E vdW + E H-bond + E electro + E otros ● Esta forma funcional es llamada un “campo de fuerza” (“force field”) ● Energías no tienen correlato real.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 39 MM: lo bueno y lo malo ● Lo bueno: – Extremadamente rápido – Buenos resultados estructurales – Computacionalmente barato ● Lo malo: – Necesidad de muchos parámetros – Aprox. 80% de los compuestos conocidos no tienen parámetros – No hay información de orbitales, estados activados, etc.

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 40 Ejemplo: Perfiles energéticos

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 41 Ejemplo: Estructura molecular

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 42 Ejemplo: Distribución electrostática

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 43 Ejemplo: Búsqueda de sub-estructuras (2D) Un anillo aromático substituido con halógeno, y un group carbonilo

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 44 Ejemplo: Búsqueda de sub-estructuras (3D) ● Relaciones espaciales ● Define rangos de distancias y ángulos ● Se usa la conformación de menor energía

Departamento de Química, UPCH - Introducción a la Química Computacional 13 de Noviembre de 2005 // Jesús M. Castagnetto // Conceptos Básicos // 45 Ejemplo: Modelos de biomoléculas ● Esterasa de acetilcolina ● Reciclaje de neuro-trasmisores ● Diseño de droga que actúa como la nicotinamida

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