Metodología en Diagnóstico y Tratamiento del Eje Prolactínico Dra Claudia G Firpo Médica Endocrinóloga Curso SAMER-2015

Epidemiología 12% de las necropsias revelan un adenoma hipofisario inaparente Los Prolactinomas constituyen el 40 % de los tumores hipofisarios 6 a 10 /100 000 personas tienen prolactinomas clínicamente aparentes 20/100 000 hombres y 90/100 000 mujeres recibieron tratamiento por hiperprolactinemia La edad de mayor prevalencia en mujeres es entre los 25 y 34 años de edad Incidencia anual de hiperprolactinemia: 23.9/ 100 000 personas/ año Los prolactinomas son infrecuentes en niños y adolescentes En niñas se presenta generalmente por trast ciclo menstrual y/o galactorrea En varones con pubertad retardada / hipogonadismo Fernandez A , Karavitaki N , Wass JA 2010 Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 72:377–382

Hiperprolactinemia Algorritmo Diagnóstico y Terapéutico

Anamnesis y Examen Físico La anamnesis (menarca, ciclos menstruales, fertilidad, signos de hiperandrogenismo, medicación) y el examen físico ( signos de hiperandrogenismo, galactorrea y defectos del campo visual) son prioritarios

Laboratorio Consideraciones Pre analíticas Determinación de Prolactina Fase Folicular temprana 2 horas luego de despertarse No mantener relaciones sexuales x 24 hs Ayuno . Cena previa baja en proteínas Reposo en laboratorio de 20 minutos. Evitar estrés por venopuntura Una sola muestra o hasta 3 muestras basales extraídas cada 20 minutos Prueba de estímulo con TRH Ritmo de secreción 8 y 15 hs

Valores de Prolactina Niveles mínimamente elevados pueden ser por adenoma hipofisario pero en estos casos se debe pensar en un tumor no secretante Sin embargo pueden ser por microadenomas prolactínicos o mixtos Niveles mayores de 500 ug/l son diagnóstico de macroprolactinoma Un valor de Prolactina mayor de 250 ug/l usualmente indica prolactinoma , pero de ser por medicación ( risperidona, metoclopramida) Puebla L , Freitas MC , Naves LA , Casulari LA , Azevedo M , Montenegro R , Barros AI , Faria M , Nascimento GC , Lima JG , Nóbrega LH , Cruz TP , Mota A , Ramos A , Violante A , Lamounier Filho A , Gadelha MR , Czepielewski MA , Glezer A , Bronstein MD 2008 Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients. J Endocrinol Invest 31:436–444

Hiperprolactinemia confirmada Macroprolactinemia (40% de los pacientes) Prolactina Nativa (60%)

Isoformas de Prolactina 85%

Macroprolactinemia: Las pacientes pueden presentar: 20% galactorrea 45% oligo/ amenorrea 20% tumores hipofisarios Como la macroprolactinemia es una causa frecuente de hiperprolactinemia, Se sugiere realizar screening de rutina en todos estos pacientes, especialmente en los asintomáticos Donadio F , Barbieri A , Angioni R , Mantovani G , Beck-Peccoz P , Spada A , Lania AG 2007 Patients with macroprolactinaemia: clinical and radiological features. Eur J Clin Invest 37:552–557

Efecto Hook Cuando existe macroprolactinoma con valores menores de 250 ug/l de Prolactina, Sospechar efecto Hook: artificio de ensayo por la saturación de anticuerpos en ensayos radioinmunométricos Se recomienda repetir el dosaje luego de diluir la muestra 1:100 para evitar este efecto. Ensayos más modernos evitan este problema. Smith TP , Suliman AM , Fahie-Wilson MN , McKenna TJ 2002 Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin Endocrinol Metab 87:5410–5415

Hiperprolactinemia Nativa FARMACO LÓGICA Tumoral Fisiológica Funcional Idiopática

Hiperprolactinemia Fisiológica Sueño Actividad Física. Hipoglucemia Fase lútea y folicular tardía ? Estrés Físico y Emocional Relaciones Sexuales Embarazo y Puerperio. Lactancia Feto y Neonato (regulación de agua y sales)

Hiperprolactinemia Funcional Desórdenes Sistémicos Traumatismo, herpes zoster, cirugía de tórax Insuficiencia Renal Crónica Cirrosis Epilepsia SOP Pseudociesis Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia. July 2013. An Endocrine Society Guideline. S Melmed, F. Casanueva, A R. Hoffman, D. Kleinberg, V. Montori, J Schlechte, and J. Wass

Hiperprolactinemia Hipotálamo- Hipofisaria No Tumoral Aracnoidocele selar Traumatismo de base del cráneo Aneurisma intracraneal Sección o daño del tallo Hipofisario Irradiación Hipotalámica Hipofisitis linfocitaria Cirugía local

Farmacológica Suspender la medicación causante de hiperprolactinemia por 3 días previa consulta con el psiquiatra( si no es posible cambiarla por otra) Si no es posible cambiar la medicación hacer RMN HH. Medicación que eleva la prolactina: Antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas) Risperidona Metoclopramida Olanzapina Ziprasidona, verapamilo, estrógenos, Opiáceos, cocaína- Medicación alternativa que no eleva la prolactina : aripripazol Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia. July 2013. An Endocrine Society Guideline. S Melmed, F. Casanueva, A R. Hoffman, D. Kleinberg, V. Montori, J Schlechte, and J. Wass

Hiperprolactinemia Idiopática Hiperprolactinemia persistente con : RMN Hipotálamo/Hipofisaria normal Habiendo descartado causas secundarias Kars, M Estimated Age- and Sex-Specific Incidence and Prevalence of Dopamine Agonist-Treated Hyperprolactinemia Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2009

Hiperprolactinemia Tumoral Prolactinoma Acromegalia Adenomas Mixtos Tumores Hipotalámicos (Craneofaringioma, germinoma, meningioma, MTT Hipotalámicas) Enfermedad de Cushing Macroadenoma Hipofisario funcionante o no funcionante

Colao A 2009 The prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab Prolactinomas Son los tumores hipofisarios secretantes más frecuentes ( 40% de los tumores hipofisarios) Prevalencia: 100/millón de habitantes adultos Relación 4/1 Mujeres/hombres Mayor frecuencia en edad reproductiva Colao A 2009 The prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab

Prolactinomas Macro prolactinoma Micro prolactinoma 7%

En Pacientes con Patología Hipotálamo Hipofisaria debemos evaluar todos los ejes

Hiperprolactinemia Confirmada Prolactina Nativa Fisiológica Control Funcional Tratar la causa primaria Tumoral Estudiar ejes Hipotálamo Hipofisarios Idiopática Control cada 6 meses Macro prolactinemia Farmacológica

Indicaciones de tratamiento de Prolactinomas Efecto de masa: Panhipopituitarismo Defectos visuales Compresión de pares craneales Cefaleas Efectos por la Hiperprolactinemia: Hipogonadismo. Disfunción Sexual eréctil Amenorrea Oligomenorrea Infertilidad Osteoporosis Indicaciones relativas: Hirsutismo, Galactorrea Advances in the Treatment of Prolactinomas Mark E. Molitch, Gaetano Lombardi ,Annamaria Colao Endocrine Reviews 2006

Objetivos del tratamiento de los Prolactinomas 1. Evitar la hipersecreción de Prolactina 2. Controlar la masa tumoral 3. Preservar la función hipofisaria 4. Prevenir la progresión o recurrencia tumoral

Hiperprolactinemia medicamentosa Se sugiere el uso de estrógenos o testosterona en pacientes con hipogonadismo secundario a hiperprolactinemia medicamentosa, para evitar los síntomas de hipogonadismo o la pérdida de masa ósea No se requiere tratar a los pacientes asintomáticos con hiperprolactinemia farmacológica. Bhasin S , Cunningham GR , Hayes FJ , Matsumoto AM , Snyder PJ , Swerdloff RS , Montori VM 2006 Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 91:1995–2010

Advances in the Treatment of Prolactinomas Mark E Advances in the Treatment of Prolactinomas Mark E. Molitch, Gaetano Lombardi ,Annamaria Colao Endocrine Reviews 2006

Tratamiento

Agonistas Dopaminérgicos No se definió si la CAB es más efectiva, pero Tiene mejor tolerancia y compliance Es específica a receptores D2 Reducción de tumores prolactínicos CAB:90% BEC: 50% Previo al inicio del tratamiento: realizar RMN o TAC y campo visual Al mes : dosaje de Prolactina ( titular dosis) Al año nueva TAC o RMN y campo visual Realizar 2 años de tratamiento y suspender gradualmente si no tienen más hiperprolactinemia ni tumor ( o este se redujo significativamente)

Dosis de Cabergolina En hombres, 6 meses de tratamiento con Cab (0,5 a 1mg / 2 veces por semana), restablecieron la tumescencia peneana nocturna y el conteo y la motilidad espermática Tanto en hombres como en mujeres, la dosis de cabergolina varía de 0,25 a 3 mg /semana, aunque hay pacientes que requieren hasta 11 mg/semana Di Sarno A , Landi ML , Cappabianca P , Di Salle F , Rossi FW , Pivonello R , Di Somma C , Faggiano A , Lombardi G , Colao A 2001 Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy. J Clin Endocrinol Metab 86:5256–5261

Tratamiento Se sugiere el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, recomendando cabergolina por su mayor eficacia en la reducción de los niveles séricos, del tamaño tumoral y la función gonadal. Reducción del tamaño tumoral:62% Resolución del defecto visual: 67% Resolución de la amenorrea: 78% Resolución de la infertilidad: 53% Mejoría de la función sexual:67% Reducción de la galactorrea: 86% Normalización de la prolactina: 68% Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia. July 2013. An Endocrine Society Guideline. S Melmed, F. Casanueva, A R. Hoffman, D. Kleinberg, V. Montori, J Schlechte, and J. Wass

Suspensión del tratamiento Realizar 2 años de tratamiento y suspender gradualmente si no tienen más hiperprolactinemia ni tumor ( o este se redujo significativamente) El riesgo de recurrencia es del 26 al 69% (generalmente en el primer año ) Este riesgo se predice por niveles de Prolactina al diagnóstico y tamaño tumoral ( 18% por milímetro tumoral) En muchos pacientes no recidiva el tamaño tumoral pero sí el hipogonadismo Controlar niveles hormonales cada 3 meses el primer año y luego anualmente y una imagen HH anual Kharlip J , Salvatori R , Yenokyan G , Wand GS 2009 Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy. J Clin Endocrinol Metab 94:2428–2436

R Pivonello and Annamaria Colao. JCEM January 2013 El embarazo está asociado a la normalización de los niveles de Prolactina postparto en el 68% de las pacientes La lactancia materna no aumenta el riesgo de recurrencia de hiperprolactinemia Results of a Single-Center Observational 10-Year Survey Study on Recurrence of Hyperprolactinemia after Pregnancy and Lactation R S. Auriemma, Y Perone, A Di Sarno, L F. S. Grasso, E Guerra, M Gasperi, R Pivonello and Annamaria Colao. JCEM January 2013

Embarazo Recomiendan controlar con campo visual RMN sin gadolinio ante sospecha de tumor invasivo con cefaleas o trastornos visuales Recomiendan tratamiento con BEC en esas pacientes Opciones: Tratamiento con agonistas dopaminérgicos Se recomienda BEC en dosis bajas divididas, pero si no la toleran: Cab Tratamiento quirúrgico

Embarazo Se desaconseja dosar prolactina ya que aumenta 10 veces , llegando a niveles de 150 a 300 ug/lt La glándula hipófisis aumenta al doble del volumen Los macroadenomas pueden expandirse durante el embarazo por los altos niveles de estrógenos Riesgo de crecimiento tumoral intra embarazo en pacientes que tuvieron Cx o RT previa: 2.8% En pacientes sin Cx ni RT previa 31% Riesgo de crecimiento de microadenomas 2,6 a 5% Asesorar a las pacientes con macroprolactinoma pre embarazo aunque también corren riesgo de hipogonadismo post Cx

Embarazo Suspender el agonista dopaminérgico al confirmar embarazo Ante macroadenoma que no hubo recibido RT ni Cx, puede ser prudente continuar con BEC En estudios con BEC 6000 embarazos, no aumentó la incidencia de malformaciones fetales ni de abortos, con seguimiento de los niños hasta los 9 años de edad, todo normal. Con Cab hay menos experiencia pero no hay reportes contrarios Se desaconseja el uso de Quinagolide

Prolactinomas malignos Diagnóstico por MTT en SNC o a distancia Solo se han descripto 50 casos mundiales Histológicamente indiferenciables Tratamiento difícil: sobrevida 1 año. Cirugía reductora del tumor QT no sirvió con vincristina, cisplatino, procarbazina, etoposido, Se sugiere tratamiento con temozolomida (reduce los niveles séricos y controla el tumor)

Resistencia a la medicación Si hay intolerancia a BEC, aplicarla intravaginal Si hay resistencia a dosis máximas de Cabergolina, Hacer Cirugía o radioterapia 7 a 50% de pacientes operados tienen recurrencia tumoral Radioterapia solo para prolactinomas resistentes o malignos. Solo responden un 30%, efectos adversos: hipopituitarismo, daño de nervios craneales, otros tumores secundarios

Tratamiento Resistencia es menos frecuente en microadenomas(10%) vs macroadenomas (18%) Los hombres son más resistentes Resistencia a BEC 25% y a Cab 10% Si hay resistencia con BEC pasar a Cab Dosis máxima de cabergolina: 11 mg/ semana Efectos adversos: regurgitación de válvula tricúspide (57%), controlar con ecocardiograma a estos pacientes

Conclusiones Es prioritario realizar llegar a un diagnóstico etiológico concreto, previo al inicio del tratamiento El embarazo es una situación especial que requiere cuidado extra en los Prolactinomas El tratamiento de elección es médico, reservándose la cirugía y la RT para casos resistentes o individualizados

Muchas gracias por su atención