Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD.

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1 Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL MARZO 2011- FEBRERO 2013

2 Acción de la prolactina  Mama  Secreción de gonadotropinas  Ovario  Testículos  Corteza suprarrenal  Hueso Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

3 Acción de la prolactina Mama  Desarrollo mamario  Producción proteína de la leche  Antes del término del embarazo: -↑Estrógenos ↓PRL  Posterior al parto: -↓Estrógenos ↑PRL  Supresión con bromocriptina: - Rápido cese de la producción Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

4 Acción de la prolactina Mama  Observaciones en ratones: -KO gen PRL -KO PRLr  No lactancia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

5 Galactorrea  Persistencia 1 año post-parto  Ausencia de embarazo  Incidencia: 1-45% -Definición y clasificación  + Amenorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

6 Galactorrea  *27,9%(galactorrea + eumenorrea) = ↑PRL  Eumenorreicas: 5-10 % con galactorrea -90% con PRL normal  ↓PRL ↓lactancia * Publicaciones de series (14) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

7 Acción de la prolactina Gonadotropinas  El efecto de los niveles de PRL en la secreción  KO gen PRL y PRLr: (ratones) -Esterilidad -Trastornos menstruales  KO PRLr: -↓Folículos, ↓ovocitos, ↓% fertilización, ↓progresión del blastocisto, ↓implantación. -↓Progesterona ↓estradiol.

8 Acción de la prolactina Gonadotropinas  Bromocriptina: PRL hasta 5 ng/ml. -FSH y LH -↑Estradiol : fase folicular (3 días) -↓Progesterona : fase lútea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

9 Acción de la prolactina Gonadotropinas  Hiperprolactinemia: -Supresión LH: ↓amplitud ↓frecuencia -Menopausia: Previene el ↑gonadotropinas -PRL ↓con bromocriptina: ↑gonadotropinas y bochornos. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

10 Acción de la prolactina Gonadotropinas  Supresión de gonadotropinas: -Acción hipotalámica ( GnRH) -Inhibición: receptores de PRL en células neuronales hipotalámicas. -GnRH (niveles vasos porta): ↓ -Pérdida de retroalimentación positiva con estrógenos en la secreción de gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

11 Acción de la prolactina Ovario  Hormona luteotrófica (ratas)  ↓PRL = Progesterona en células granulosa humana. Mc Natty et al.  PRL activa beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2.  Bromocriptina para ↓PRL normales : -↓Progesterona Fase lútea* * Hiperprolactinemia

12 Acción de la prolactina Ovario  ↑PRLs : 100 ng/ml -↑PRLaf -↓FSHaf -↓Estradiol(af) -↓células de la granulosa  Supresión de la aromatasa Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

13 Acción de la prolactina Ovario  PCOs: -↑PRL (19-50%) -Bromocriptina: ↓Testosterona, ↓ LH y ciclos ovulatorios. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

14 Acción de la prolactina Ovario: Amenorrea  Amenorrea primaria por ↑PRL: -Falla en el desarrollo de caracteres sexuales -No galactorrea: ↓Progesterona y estrógenos -Macroadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

15 Acción de la prolactina Ovario: Fase lútea corta  Primera interferencia en el eje por hiperprolactinemia  Sugiere cuerpo lúteo deficiente : ↓progesterona Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

16 Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad  1/3 con ↑PRL *  Amenorrea y galactorrea*: -5/22 ↑PRL : NO -Tx. ↑fertilidad. * 113 pacientes con infertilidad  Supresión de gonadotropinas y anovulación. * Estudio con 367 pacientes por infertilidad.

17 Acción de la prolactina Ovario: Infertilidad  ↓Líbido y orgasmo  Bromocriptina  Hiperprolactinemia transitoria - 1 ó 2 días.  Bromocriptina Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

18 Acción de la prolactina Testículo  KO PRLr (ratas): -50% fértiles -50% parcialmente fértiles e infértiles -Conducta sexual normal -Espermatogénesis normal  KO gen PRL: -Totalmente fértiles -Testosterona sérica normal -Testosterona testicular normal -↓LH sérica -↓Secreción FSH y LH pituitaria -↓Peso : vesículas seminales y próstata ventral.

19 Acción de la prolactina Testículo  En hombres sanos la supresión con bromocriptina de PRL normales: (8 semanas) -↓Testosterona basal -↓Testosterona inducida (hCG)  Rol fisiológico de la PRL en la producción de T.  Semen humano: -↑↑PRL  Estimula: -Adenil ciclasa -El uso de fructosa -Glucolisis -Oxidación de glucosa

20 Acción de la prolactina Testículo  Hiperprolactinemia crónica: -Impotencia y ↓líbido (90%) -Galactorrea (10-20%): Prolactinoma Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

21 Acción de la prolactina Testículo  Hiperprolactinemia: -↓secreción pulsátil de LH y FSH -↓Testosterona sérica o normales bajos  En tratamiento con cabergolina: -Normalización de testosterona (2/3) -Normalización de la función eréctil 60%. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

22 Acción de la prolactina Testículo  Hiperprolactinemia: -La respuesta a estimulación con hGC puede mejorar al normalizarse los niveles de PRL -El total y la movilidad de los espermatozoides están disminuidas. (↑formas anormales). * -Estructura alterada en las células de Sertolli -Alteración en las paredes de túbulos seminíferos * No siempre se normalizan con PRL y Testosterona normal

23 Acción de la prolactina Testículo Impotencia sexual  Hiperprolactinemia en 2 al 25 %.* Infertilidad  Hiperprolactinemia en 1 al 5%.* * Esta justificado por el bajo costo de la PRL y su tratamiento. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

24 HIPERPROLACTINEMIA

25 Medicamentos  Psicoactivos (antipsicóticos): -Fenotiazidas - butirofenonas -Bloqueadores de DAr: ↑PRL = 100 ng/ml. (365ng/ml)* -Suspensión: 48-96 hrs PRLs nl. -NO ↑PRL : quetiapine, olanzapine y aripiprazole. -Antidepresivos tricíclicos: ↾ PRL en 25% -Inhibidores MAO: ↾ PRL

26 Medicamentos  Antidepresivos: nefazodone, bupropion, venlafaxine, trazodone, litio. -NO ↑PRL  Opioides crónicos: - ↾ PRL -Trastornos menstruales  Cocaína: - ↾ PRL

27 Medicamentos  Antihipertensivos: -Alfa-metildopa: inhibición L-aromatic amnio acid decarboxylase ( L-dopa → DA) + falso transmisor ↓ DA. -Verapamil: ↑PRL y ↑TRH→↑PRL. Bloqueo hipotalámico DA. -NO ↑PRL: dihydropyridines y benzothiazepinas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

28 Stress  Stress psicológico  Ejercicio  Hipoglicemia * Pseudociesis: ↓PRL → psicoterapia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

29 Enfermedad renal  Mujeres: 73-91% ↑PRL  Hombres: 25-75% ↑PRL  Aclaramiento renal PRL↓  Bromocriptina: ↓PRL  ¼ x sin diálisis: PRL (25-100 ng/ml.) -Metildopa/metoclopramida: PRL (2000 ng/ml.) -Transplante: ↓PRL

30 Cirrosis  Alcohólica: -PRLb ↑(16-100%)  No alcohólica: -5 al 13%  Encefalopatía hepática: -50% - Defecto en DA hipotalámico

31 Hipotiroidismo  Primario: - ↿ PRL (40%) -> 25 ng/ml. (10%)  ↑TRH→↑lactotrófos (TRH): ↑PRL  ↑VIP (vaso intestinal peptide) : PRFs  L- thyroxine: -PRL nl. -↓tamaño pituitaria (hiperplasia tirotrófo)

32 Estimulación neurogénica  Estimulación mamaria: sexual o lactancia -Reflejo por vías aferentes neuronales → espina dorsal  Lesiones torácicas y espina cervical: galactorrea  Mastectomías, piercing del pezón, toracotomías y lesiones de espina dorsal crónicas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

33 Insuficiencia suprarrenal  Glucocorticoides: -Efecto supresor en transcripción gen PRL y PRLs  Casos raros: - PRL↓: glucocortidoides. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

34 Secreción ectópica de prolactina  Muy raro  Carcinoma renal  Gonadoblastoma  Teratomas  NO screening: coincidencia con tumor. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

35 Enfermedad del tallo hipotalámico-pituitario  Mecanismos neuroendocrinos de control de PRL  ↑PRL : desinhibición del tono DA (lactotrófos)  TSH ACTH: normal  Sección total del tallo: -PRL menor que aquellos con sección parcial -Actividad DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

36 Hiperprolactinemia idiopática  Sin causa específica  Pequeños prolactinomas indetectables  Disfunción regulatoria hipotalámica  1/3 →→ PRL nl.  10-15% →→↑PRL (> 50% PRLb)  →→ PRL ⇕ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

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38 Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia  Secreción episódica  Mínima elevación requiere confirmación  Historia clínica – examen físico, química sanguínea, función tiroidea y prueba de embarazo.  Examen radiológico : masa -MRI gadolinium -CT contraste I.V.

39 Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia  Prolactinomas: -Correlación : PRL vs Tumor (tamaño) -Microprolactinomas: < 250 ng/ml. -Macroadenomas: Dilución 1:100  Test de estimulación / supresión: -NO específico -Diagnóstico diferencial -PRL

40 Prolactinomas Hiperprolactinemia

41 Clasificación y epidemiología  Microadenomas: < 10 mm de diámetro -Mujeres  Macroadenomas: > 10 mm de diámetro -Hombres -Extensión extraselar*  PRL = tamaño del tumor  Adenomas pituitarios: -Prolactinomas : - Incidencia : 6-10 / millón - Prevalencia: 60-100 / millón

42 Historia natural  Autopsia: -11% sin sospecha  PRL inmunohistoquímica: -40% con tinción positiva  99.97% microadenomas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

43 Historia natural  Prolactinomas no tratados: (139 pacientes) -8 años -9(6.5%) con crecimiento tumoral -Falsos positivos y negativos con politomografía  ACOs  Histología: Ki-67 (MIB-1) proliferación celular  Expresión alterada: moléculas de adhesión, metaloproteínasas de la matriz, componentes extracelulares de la matriz. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

44 Patogénesis Crecimiento del tumor  Defecto primario en la regulación hipotalámica PRL: -Defecto en el tono dopaminérgico  De novo: -Desorden intrínseco por mutación de una célula -Proliferación monoclonal -Cambios en la función hipotalámica son 2rios. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

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46 Patología  Invasión a tejidos locales  Benignos  Malignidad (40 casos)  Tumores secretores de prolactina: -Otras hormonas : PRL + GH -GH : 25-40% + PRL -Acidophil stem cell adenoma

47 Patología  Acidophil stem cell adenoma -Células irregulares y elongadas, núcleos irregulares, mitocondrias grandes. -↑PRL ↥ GH -Anormalidades menstruales, galactorrea, ↓líbido o impotencia -Fenotipo acromegaloide -Macroadenomas de vida corta

48 Patología  Otras combinaciones -PRL + ACTH -PRL + TSH -PRL + FSH  Origen monoclonal (prolactinomas puros) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

49 Efecto de masa local  Macroadenomas  Tamaño y extensión extraselar  Campos visuales : compresión quiasma óptico -Extensión supraselar -Hemianopsia bitemporal → defectos cuadránticos parciales pequeños → escotómas -Igual a otros tumores.

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51 Efecto de masa local  Oftalmopejías (no común): -Invasión del seno cavernoso -Atrapamiento de los nervios craneales: III, IV, V1,V2 y IV. -“Síndrome cavernoso”: oftalmoplejía y dolor o hiperestesia del V1. -Agonista DA

52 Efecto de masa local  Invasión extensa (piso del cráneo): -Destrucción del hueso -Raro: atrapamiento de nervios craneales o compresión de estructuras vitales  En otras direcciones: -Raro hidrocefalia o epilepsia del lóbulo temporal -Diagnostico diferencial con carcinomas

53 Efecto de masa local  Histología: -No diferencia con los no invasivos -Agonistas DA: -Indetectables por MRI y PRL nl.  Cirugía de macroadenomas: -Nunca es curativo -Peligroso

54 Efecto de masa local -Medicación insuficiente -Cirugía(debulking) + irradiación  Complicaciones: hipopituitarismo -Compresión -Disfunción del tallo hipotalámico -A > tamaño del tumor > deficiencia hormonal -Evaluación post-quirúrgica

55 Manifestaciones clínicas Mujer  1621 pacientes→ cirugía -Oligoamenorrea : 92.9% -Galactorrea: 84.7%  Amenorrea secundaria  Trastornos menstruales  Galactorrea Hombre  Síntomas relacionados al tamaño del tumor  NO impotencia, líbido o infertilidad  Próstata ↓: ↓Testosterona*  80-90% macroadenomas

56 Manifestaciones clínicas Mujer  Postmenopausia: -Efecto de masa -Menopausia prematura  Rara progresión a macroadenomas. Hombre  ↑Macroadenomas: -Ignorancia de los síntomas sexuales -Sin tratamiento ↑↑↑ Factores tumorales de crecimiento con acción de acuerdo al sexo(?) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

57 Niños y adolescentes  Retraso en el crecimiento  Pubertad retrasada  Amenorrea primaria  Galactorrea  Dolor de cabeza y trastornos visuales.

58 Niños y adolescentes  Macroadenomas (64%) -Hipopituitarismo  Mayor resistencia a agonistas DA  Colao et al.: (PRL↑→ PRL nl.) -Bromocriptina: 10/26 -Quinagolida: 5/15 -Cabergolina: 15/20

59 Macroadenoma TRATAMIENTO

60 Tratamiento  Efectos del tumor y efectos de la hiperprolactinemia  93% de microadenomas: -NO ↑(4-6 años) -El tratamiento NO previene ↑ -Siempre seguimiento -↑PRL=↑tumor*

61 Tratamiento  Si PRL↑o síntomas↑→ MRI  Microadenoma ↑: tratamiento -7% → macroadenoma  Macroadenoma: -Predisposición a ↑ -NO únicamente observación

62 Tratamiento  Hiperprolactinemia: -↓líbido -Trastornos menstruales -Galactorrea -Infertilidad -Hirsutismo -Impotencia -osteoporosis

63 Tratamiento Hiperprolactinemia SI  Con microadenoma: -Amenorrea/anovulación y deseo de embarazo -Sin deseo de embarazo: mejorar líbido y prevención de osteoporosis. NO  Con microadenoma: -Ciclos regulares -Líbido -Sin galactorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

64 Tratamiento Cirugía

65  Transesfenoidal: -Experiencia del cirujano -Tamaño del tumor  Éxito: -1596/2137 (74.7%) microadenomas : PRL nl. -755/2226 (33.9%) macroadenomas : PRL nl.

66 Cirugía  Recurrencia*: -Microadenomas: 147/809 (18.2%) -Macroadenomas: 106/465 (22.8%) -*Hiperprolactinemia : disfunción sexual y reproductiva. -Indicación médica  Tasa de cura con PRL nl.: -Microadenomas (61.1%) -Macroadenomas (26.2%)

67 Cirugía  Éxito depende de la función pituitaria previa -Ej. Panhipopituitarismo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

68 Complicaciones Microadenomas  Infrecuentes  Mortalidad: 0.6%  Morbilidad: 3.4% -Pérdida visual -Lesión vascular -Abseso/meningitis -Parálisis oculo-motora  Rinorrea CSF: 1.9%  Diabetes Insípida* Macroadenomas  > frecuentes  Mortalidad: 0.2-1.2%  Morbilidad: 6.5% -Pérdida visual -Lesión vascular -Abseso/meningitis -Parálisis oculo-motora -Rinorrea CSF: 3%  Diabetes insípida permanente 1%

69 Generalidades  Recuperación de la visión : 74% cercanos al quiasma óptico*  Mejora en la técnica : endoscópica -Vista panorámica -Menor tiempo -Menor complicaciones locales  Las tasas de remisión aún no mejoran

70 Radiación Terapia

71 Radiación  NO como primera opción  PRL normal: (250 pacientes) -35% con cirugía + radiación -5 al 15 años después de la radiación  Efecto adverso: Hipopituitarismo (93%) -Neoplasias -Accidentes cerebro-vascular -Daño al nervio óptico -Necrosis cerebral -Disfunción reurológica -Reacción de tejido blando

72 Radiación  Estereotáctica:(Gamma Knife and linear accelerator) -Una sola dosis necrotizante en el tumor -Radiando débilmente el tejido circundante -↓PRL ↓tamaño < tiempo -Un solo estudio: 21%(16/77) con PRL nl. -Igual tasa de hipopituitarismo  Terapia adyuvante: sin respuesta a tratamiento  Tumores residuales

73 Medicamentos Macroadenoma

74 Bromocriptina  Agonista del receptor D2 DA  Vida media corta: dosis de 2-3 veces al día  PRL normal: 80-90%  Ciclos ovulatorios: 80-90%  Con PRL normal y ciclos ovulatorios: -Ciclos ovulatorios: PRL ligeramente elevado -PRL normal: 70-80%

75 Bromocriptina  Variablidad en la absorsión y niveles séricos: -Intra-individuo -Inter-individuo  Variabilidad de dosis en ↓PRL que no correlaciona con los niveles séricos.  Diferencia en sensibilidad al medicamento

76 Bromocriptina  Tiempo variable en reducir el tamaño del tumor  Rápido: -Síntomas visuales: 24-72 horas -MRI: 2 semanas.  Lento: -Síntomas visuales: 6 semanas -MRI: 6 meses.

77 Bromocriptina  Síntoma visuales: -80 al 90% -Precede a MRI -Prueba terapéutica -Descompresión del quiasma lenta -NO mejora con ↓MRI : la cirugía tampoco -↓MRI : ↑función pituitaria

78 Bromocriptina  En prepúberes: -Mejora en la función: crecimiento y desarrollo normal.  ↓MRI ⇏ PRLb, %↓PRL, PRL → normal  ↓PRL : ⇃ MRI  ⇃ PRL : ↓MRI  ↓PRL precede ↓MRI : Sin cambios PRL sin cambios MRI.  Modificación de la dosis de acuerdo a MRI

79 Bromocriptina  Efecto de corcho: -↓MRI → rinorrea CSF  Fibrosis: -↓↓↓MRI : cirugía tardía  Tolerancia al medicamento: 10 años  Descontinuar: semanas a meses de tratamiento - ↓→↑MRI : 2 semanas

80 Bromocriptina  90% ↓↓↓MRI por años : MRI NO↑ -↑PRL : reiniciar tratamiento  Passos et al.: -69 macroadenomas y 62 microadenomas -16% y 21% respectivamente : PRL nl. Después de descontinuar (47 meses). Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

81 Bromocriptina  Descontinuar de forma cautelosa -Reducción gradual de la dosis : niveles PRL -Total: si PRL no ↑ó MRI con dosis bajas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

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83 Bromocriptina  Efectos adversos: -Náuseas* -Vómito* -Hipotensión ortostática (inicio) Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

84 Bromocriptina  Efectos adversos: -Disminución con ↓dosis: 1 al día (1.25 mg) en la noche con alimento. -Duplicar la dosis (2.25 mg) dos veces al día por 7 a 10 días. -PRLs : 1 a 2 meses -Dosis > 7.5 mg/día sólo en tumores ↑↑↑ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

85 Bromocriptina  Efectos adversos: -Reacción psicótica (rara) -Alucinaciones auditivas -Ideas delirantes -Cambios en el estado de ánimo -Resuelve: 72 horas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

86 Bromocriptina  Tumores: -↓MRI →→ ↑ MRI -Incumplimiento -Uso de dosis total : NO gradual -En pacientes que cumplen: receptores DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

87 Bromocriptina  Tumores: -↑MRI →↑↑MRI : carcinomas (raro)  Métodos alterativos: -↓PRL : oral : vaginal ( Vermesh et al.)  Efectos gastrointestinales : locales Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

88

89 Pergolida  Agonista DA  Aprobación FDA of Parkinson´s disease  Bromocriptina : Pergolida -Tolerancia y eficacia -Reducción del tumor  Descontinuado del mercado U.S.: -2007 por asociación con lesiones valvulares similares a pacientes con síndrome carcinoide -En dosis bajas no se ha reportado.

90 Quinagolida  CV 205-502  DA no ergot  Dosis única  Bromocriptina : quinagolide -Tolerancia y eficacia -Efectos adversos* (mejor tolerancia)  Pacientes sin respuesta a bromocriptina: -50% responden a quinagolida  No aprobado su uso en U.S.

91 Cabergolina  Agonista DA de larga vida  1 a 2 veces a la semana  Larga duración: -Lenta eliminación del tejido pituitario -Alta afinidad a receptores DA -Extensivo reciclaje entero-hepático

92 Cabergolina  Administración oral: -Efectos ↓PRL : 3 horas -Aumento gradual (plateau): 48-120 horas -Con dosis semanales →→→↓PRL sostenida  Mejor que bromocriptina: -↓PRL -↓efectos adversos

93

94 Cabergolina  Estudio doble ciego (458 mujeres): vs Bromocriptina -279 microadenomas -3 macroadenomas -167 hiperprolactinemia idiopática -10 otros Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

95 Estudio doble ciego: Cabergolina vs Bromocriptina Cabergolina  83 % normoprolactinemia  72% ciclos ovulatorios  3% descontinuo* * Efectos adversos Bromocriptina  59% normoprolactinemia  52% ciclos ovulatorios  12% descontinuo* Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

96 Cabergolina  Hombres: -↑número y calidad espermatozoides en E.D.  Tamaño del macroadenoma: -130 pacientes -3 a 24 meses de tratamiento -25.4% (33) más de 50 % de reducción -46.9% (61) 25 al 50 % de reducción -6.9% (8) < 25% -21,5% (28) sin cambios

97 Cabergolina  Defectos visuales: -Mejora con ↓MRI = Bromocriptina  Recurrencia: -31% (67) sin recurrencia -Biswas et al.

98 Cabergolina  Macroadenomas gigantes: -Incremento gradual -Sin efectos adversos  Uso exitoso en algunos casos de carcinomas secretores de PRL.  Lesiones valvulares* = pergolida -Altas dosis para Parkinson -No en bajas dosis para prolactinomas

99 Conclusiones Tratamiento

100 Microadenomas  Progresión → macroadenomas: < 7%  Sin tratamiento : excepto fertilidad  Hipogonadismo por hiperprolactinemia: osteoporosis en ambos sexos  Cabergolina : 1 a 2 veces semanales  Fertilidad (ovulación): bromocriptina (perfil de seguridad)  Cirugía: 5% de intolerantes o con mala respuesta

101 Microadenomas  Cirugía: -Éxito: 65 a 85% -Recurrencia : 20%  Radiación: -Restringida -En aquellos sin respuesta agonistas DA -No curados con cirugía

102 Macroadenomas  Terapia inicial con agonistas DA  Cirugía : respuesta no óptima  Agonistas DA postquirúrgico: Cabergolina  Radiación: -Limitada -Aquellos sin respuesta a agonistas DA -Crecimiento tumoral durante tratamiento -Resección incompleta del tumor

103 Macroadenomas  Radiación esterotáctica: -Resección incompleta del tumor  Suspensión de agonistas DA: -Puede retornar al tamaño inicial: días o semanas -< 10% -Recurrencia con hiperprolactinemia: 80 al 85% con bromocriptina. -< con cabergolina

104 Macroadenomas  Extrema precaución con retorno al tamaño inicial: -Al retirar agonistas DA -Expansión rápida del tumor > síntomas -Expansión gradual < síntomas  Retiro gradual de medicamento: reducción máxima del tumor  Se puede retirar totalmente: sin expansión

105 Macroadenomas  Monitorización CT MRI campos visuales: -Respuesta anatómica tumoral a agonistas DA -Detección de tumores que no responden -Carcinomas -Re-expansión Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY, AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.