Manejo de la TB Resistente y Extremadamente Resistente Dr. José A. Caminero Luna Servicio de Neumología. Hospital Univ. “Dr. Negrín” Las Palmas de G.C. España Union Internacional contra la TB (La Union)

¿ Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis ? El Miedo y en Reto de la TB-MDR/XDR ¿ Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis ?

El Resistente M. Tuberculosis cada día se nos hace más RESISTENTE

Mono - Resistencia Dr. Selman A. Wasksman - Descubrió la ESTREPTOMICINA en 1943 - Junto con su ayudante A. Schatz en el laboratotro

M. tuberculosis Resistente a 2 ó más Fármacos anti-TB Poli - Resistencia M. tuberculosis Resistente a 2 ó más Fármacos anti-TB INH-PAS-SM

Multi – Fármaco Resistencia (MDR) RIFAMPICINA M. tuberculosis Resistente, al menos, a INH y RIF Descubierta en 1963 por Laboratorios Lepetit

Extensa – Resistencia (XDR) CONCLUSSIONS: Sólo ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, sparfloxacina y moxifloxacina han sido testados en ensayos clínicos ramdomizados para el Tratamiento de la Tuberculosis. No se puede recomendar ciprofloxacina para el Tratamiento de la TB. Ensayos de Nuevas Fluoroquinolonas para el Tratamiento de la TB son necesarios y estan en preceso. No se han demostrado diferencias entre sparfloxacina y ofloxacina en la TB Drogo-Resistente. TB-MDR más Resistencia, al menos, a las Fq y uno de los Inyectables de Segunda línea (Km, Am, Cm)

Ya hay Casos Resistentes a Todos estos Fármacos Totally-Drug Resistant (TDR-TB)? Ma Z, Lienhard C. Clin Chest Med 30 (2009) 755–768

Situation Global TB en el Mundo, 2013 Número Estimado de Casos, 2013 Número Estimado de Muertes, 2013 1.500,000 9 millones 480,000 (350,000–610,000) [nuevo casos] Todas Formas TB MDR-TB TB asociada VIH 1.1 millones(13%) (75% en Africa) 360,000 Fuente: WHO Global Tuberculosis Report 2014 In 2011 it was estimated that the global incidence of TB was 125 cases per 100,000 population, with most cases occurring in Asia (59%), and Africa (26%). Out of the 12 million (10-13 m) prevalent TB cases, around 630,000 were estimated to be multidrug-resistant. 210,000 (130.000-290.000)

% de MDR entre Casos Nuevos TB (datos 1994-2013 ) Global 3.5% WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014

Global 20.5% Source: WHO Global Tuberculosis Report 2014

480.000 people Developed MDR-TB in 2013 WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014 480.000 people Developed MDR-TB in 2013

Situación Epidémica Global MDR-TB WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014 En 2013, más del 50% de los Casos Nuevos de MDR-TB fueron entre personas nunca antes tratados de TB, resaltando la Importancia de la Transmisión y la falta de medidas apropoadas de Control de Infección, sobre todo a nivel Comunitario TB-MDR en el Mundo  Situación Epidémica Descontrolada

Multidrug-resistant tuberculosis in europe, 2010-2011. Günther G, et al. TBNET. Emerg Infect Dis. 2015 Mar;21(3):409-16. A total of 380 patients with MDR TB and 376 patients with non-MDR TB were enrolled at 23 centers in 16 countries in Europe during 2010-2011. A total of 52.4% of MDR TB patients had never been treated for TB, which suggests primary transmission of MDR M. TB. At initiation of treatment for MDR TB, 59.7% of M. tuberculosis strains tested were resistant to pyrazinamide, 51.1% were resistant to ≥1 second-line drug, 26.6% were resistant to second-line injectable drugs, 17.6% were resistant to fluoroquinolones, and 6.8% were extensively drug resistant. Previous treatment for TB was the strongest risk factor for MDR

Resistencias M. tuberculosis El Origen de las resistencias en TBC ha sido el Mal Manejo, Individual o Colectivo, de los Enfermos  Aún lo sigue siendo en cerca del 50% de los Casos

La PRIMERA PRIORIDAD para luchar contra la MDR/XDT-TB debe ser FORTALECER el PNT y asegurar un buen manejo de los casos Iniciales de TB (DOTS de Calidad) 17

Pero también Detectar y Curar a los Casos TB-MDR/XDR, para intentar Cortar la Transmisión

Objetivos Control TB Nivel Mundial Curación 85% Casos BK+ Detección 70% Casos BK+

El Estado de la TB-MDR Respuesta Actual Casos TB-MDR estimados entre los Pacientes con TB reportados por los Programas de TB en 2013  62,5% del Total Estimado (480.000) El Estado de la TB-MDR Respuesta Actual Pacientes con TB-MDR Detectados y Reportados en 2013  45,3% de los 300.00 y 28,3% de los 480.000 Total Estimados Pacientes TB-MDR que empezaron Tratamiento con FSL  71,3% de los 136.00 Detectados y 20,2% de los 480.000 Total Estimados Pacientes TB-MDR Tratados que han tenido Resultado Exitoso  Supondría sólo un 10% de los 480.000 Total Estimados WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014

Objetivos para el Control de la TB-MDR-TB en el Mundo Curar 85% Casos Bk+ Detectar 70% Casos Bk+

1. Curar > 85% Casos TB-MDR ¿ Cuál es la Combinación de Fármacos Ideal para tratar de Curar a la TB-MDR ?

Características deseables de los Fármacos anti-TB 1. Bactericida – Capacidad de eliminar rápidamente el volumen de bacilos en fase de multiplicación rápida 2. Esterilizante – Capacidad de matar a los bacilos durmientes o en multiplicación intermitente 3. Prevención de Resistencias en combinacion de drogas 4. Mínima Toxicidad

Requerimientos Mínimos para diseñar un Esquema de Tratamiento de la TB (Sensible o Resistente) 1. Al Menos 4 Fármacos Nuevos, o con probable eficacia 2. DOS de estos Fármacos deberían ser ESENCIALES, al menos UNO con buena actividad Bactericida y UNA con buena actividad Esterilizante  Deberían mantenerse todo el Tratamiento 3. Otros DOS Fármacos deberían ser ACOMPAÑANTES, para proteger la acción de las drogas ESENCIALES  Habitualmente no son necesarias después de la negativización de la Bk o Cult. 4. Tiempo Suficiente para Curar sin Recaídas Fármacos con mayor Actividad Esterilizante (RIF, PZ, Mx?) pueden reducir el tiempo de Tratamiento Caminero JA, et al. The Union MDR-TB Guidelines. 2013

Quimioterapia de la TB Acción de los Fármacos Adaptada de: Caminero JA, et al. Treatment of TB. Eur Respir Monogr 2012; 58: 154–166. Prevención de Actividad Actividad Toxicidad Actividad Resistencias Bactericida Esterilizante Alta Baja Baja Alta Rifampicina Isoniazida Ethambutol Inyectables Fluoroquinol. Ethionamida Cicloserina PAS Linezolid? Pirazinamida Isoniazida Rifampicina Lfx / Mfx Inyectables Linezolid Bedaquilina? Delamanid? Ethionamida Pirazinamida Rifampicina Pirazinamida Mfx / Lfx Linezolid Clofazimina Bedaquilina? Delamanid? Etambutol Rifampicina Isoniazida Fluoroquinol. Inyectables Pirazinamida Resto Moderada Moderada

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R, Z (Esenciales) - E (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo ?: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

Clasificación Racional de Fármacos anti-TB ¿ Deberíamos pensar en una re-clasificación de estos Grupos basado en la experiencia acumulada en los últimos años respecto del Grupo 5 ? Adaptada de Caminero JA. Lancet Inf Dis 2010; 10; 621-629 Grupo 1: Drogas Primera Línea, Oral - H, R (Esenciales) - E, Z (Acompañantes) Todos los Posibles Grupo 2: Quinolonas (Esenciales): Altas dosis Lfx, o Mx Sólo 1 Grupo 3: Inyectables S.L (Esenciales): Km, Ak, Cm Sólo 1 Grupo 4: Otras Drogas de Segunda Línea: Eth/Pth, Cs/Tz, PAS Hasta completar 4 Grupo 5: Posibles Drogas de Refuerzo: - Esenciales: Linezolid, Bedaquilina ?, Delamanid ? - Acompañantes: Clofaz., Carbapenem, Amoxi/Clav. Si < 4

6-8 Kn(Cm)-Fq-Eto-Cs) / 15-18 (Fq-Eto-Cs) Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 4. Multi-drogo-resistencia (H+R mínimo), pero sin Resist. a FSL 6-8 Kn(Cm)-Fq-Eto-Cs) / 15-18 (Fq-Eto-Cs) Posibilidad de Éxito < 70 % Reacciones Adversas  10-30 % Precio > 3.000 – 5.000 US$ Requiere Manejo Especializado

¿ Como se podría Mejorar la Tasa de éxito del Tratamiento de la TB-MDR ? 1. Regímenes MDR Acortados y Mejor Tolerados 2. Posibilidad de Incorporar Nuevos Fármacos al Tratamiento: Linezolid, Bedaquilina, Delamanid, Pretomanid, etc

- Bangladesh: 427 MDR-TB (1997-2007) not receiving previously SLD Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010 - Bangladesh: 427 MDR-TB (1997-2007) not receiving previously SLD - 206 (4 Kn-Pth-H-Gx-Cfz-E-Z / 5 Gx-Cfz-E-Z)  CURE 87.9% (relapse-free) (95% CI, 82.7–91.6) - Major adverse drug reactions were infrequent and manageable. - Compared with the 221 patients treated with regimens based on ofloxacin and commonly prothionamide throughout, the hazard ratio of any adverse outcome was 0.39 (95% confidence interval, 0.26–0.59).

The 4-month intensive phase was extended until sputum smear conversion. Of the 515 patients (enrolled from 2005 to 2011)  84.4% had a bacteriologically favorable outcome. Due to extensive disease with delayed sputum conversion, only half of the patients completed treatment within 9 months  however, 95% complete treatment within 12 months. Eleven patients failed or relapsed, and 93.1% of the 435 patients who were successfully treated completed at least 12 months post-treatment follow-up. The strongest risk factor for a bacteriologically unfavorable outcome was high-level FQ resistance, particularly when compounded by initial pyrazinamide (PZA) resist. Low-level FQ resistance had no unfavorable effect on treatment outcome.

12-month standardised regimen: 4 Gx-Cfz-E-Z-Kn-Pth-H / 8 Gx-Cfz-E-Z 65 MDR-TB were included and analysed: Cure: 58 patients (89.2%), 6 died and 1 defaulted. All 49 patients assessed at the 24- month follow-up after cure remained smear- and culture-negative. One of 58 patients tested for HIV (1.7%) infection was positive. Twenty-five patients (39.7%) were severely affected (BMI 616 kg/m2). The main adverse events were vomiting (26.2%) and hearing impairment (20%), but no treatment had to be stopped.

Among the 150/236 eligible and treated patients: Standardised 12-month regimen including gatifloxacin, clofazimine, prothionamide, ethambutol and pyrazinamide throughout, supplem. by kanamycin and isoniazid during an IP of a minimum of 4 months. Among the 150/236 eligible and treated patients: 134 (89%) successfully completed treatment, 10 died, 5 were lost, 1 failed and none relapsed. 30 (20%) were HIV positive and 41 (27%) had radiographic involvement of five or six of the six lung zones. The most important adverse drug event was hearing impairment (43%).

¿ Como se podría Mejorar la Tasa de éxito del Tratamiento de la TB-MDR ? 1. Regímenes MDR Acortados y Mejor Tolerados 2. Posibilidad de Incorporar Nuevos Fármacos al Tratamiento: Linezolid, Bedaquilina, Delamanid, Pretomanid, etc

Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias 4. Multi-drogo-resistencia (H+R mínimo), pero sin Resist. a FSL ¿ Qué papel pueden jugar Linezolid, Bedaquiline, Delamanid/Pretomaind y otros Nuevo Fármacos en el Tratamiento de la TB-MDR ? 6-8 Kn(Cm)-Fq-Eto-Cs) / 15-18 (Fq-Eto-Cs) Posibilidad de Éxito < 70 % Reacciones Adversas  10-30 % Precio > 3.000 – 5.000 US$ Requiere Manejo Especializado

Rational Classification of Anti-TB Drugs. New Proposal Caminero JA, Scardigli A. Eur Respir J 2015 (in Press) Group 1: First Line Drugs, Oral (H,R,E,Z) - H, R (Core) - E, Z All Possible Group 2: Fluoroquinolones (Core):High dose Lfx, or Mox 1 As much as possible Group 3: Linezolid, Bedaquiline, Delamanid 1 Group 4: SL Injectables (Core): Km, Ak, Cm Until 4 New Group 5: Eth/Pth, Clofaz., Carbapenems Group 6: Cs, PAS, Amx/Clavul. Exceptional If < 4

Objetivos para el Control de la TB-MDR-TB en el Mundo Curar 85% Casos Bk+ Detectar 70% Casos Bk+

El Estado de la TB-MDR Respuesta Actual Casos TB-MDR estimados entre los Pacientes con TB reportados por los Programas de TB en 2013  62,5% del Total Estimado (480.000) El Estado de la TB-MDR Respuesta Actual Pacientes con TB-MDR Detectados y Reportados en 2013  45,3% de los 300.00 y 28,3% de los 480.000 Total Estimados Pacientes TB-MDR que empezaron Tratamiento con FSL  71,3% de los 136.00 Detectados y 20,2% de los 480.000 Total Estimados Pacientes TB-MDR Tratados que han tenido Resultado Exitoso  Supondría sólo un 10% de los 480.000 Total Estimados WHO. Drug-Resistant TB. Supplement Global TB Report 2014

¿ Como se podría Incrementar la Detección de los Casos TB-MDR ? 1. Test de Sensibilidad Rápidos (Moleculares) para Todos los Sospechosos de Padecer TB 2. Mejorar el Acceso Sanitario de todos los Pacientes  Fortalecer los Sistemas de Salud y qye sean Gratuitos

GeneXpert

Xpert MTB/RIF Test Tiempo del test 1 hora 45 minutos Resultado Licuefacción e inactivación del esputo con reactivo 2:1 Lava y filtra Automáticamente la muestra Lisa los organismos para liberar ADN Mezcla moléculas de ADN con reactivos de PCR Amplificación y detección en tubo de reacción integrado Impresión del resultado del test Transferencia de 2 ml de material al cartucho Test Resultado DETECCIÓN MTB: LOW Resistencia RIF: NOT DETECTED Inserción del cartucho en plataforma de testeo MTB-RIF Fin del trabajo manual Tiempo del test 1 hora 45 minutos

Que es GeneXpert ? Es un instrumento que se utiliza para realizar un diagnóstico rápido de la tuberculosis y para detectar resistencia a la Rifampicina. Lo hace al detectar la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosis en la muestra y también identifica los cambios en el ADN que pueden producir la resistencia a la Rifampicina Es una PCR en Tiempo Real

Aporte del Gen Xpert al diagnóstico de la TBC Sensible y Resistente e Fármacos Aporte al Diagnóstico de la TB Sensible  Amplificación de M. TB en muestras Paubacilares Aporte al Diagnóstico de la TB con Resistencia a Fármacos  Amplifica rpoB, el gen responsable del 95% de las resistencias a RIF Además, en el terreno, más del 95% de los aislados resistentes a RIF lo son también a INH  MDR-TB

Como Prueba Inicial Reemplazando a la Baciloscopia Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión Como Prueba Inicial Reemplazando a la Baciloscopia Xpert MTB/RIF consiguió una Sensibilidad global del 88% (95% CrI 84% - 92%) y una Especificidad del 99% (95% CrI 98% - 99%), (22 estudios, 9008 participantes).

En pacientes con Baciloscopia Negativa Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión En pacientes con Baciloscopia Negativa MTB/RIF aportó una Sensibilidad global del 68% (95% CrI 61% - 74%) y una Epecificidad del 99% (95% CrI 98% - 99%), (23 estudios, 7151 participants).

Xpert MTB/RIF consiguió una Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión Para personas viviendo con VIH Xpert MTB/RIF consiguió una Sensibilidad global del 79% (95% CrI 70% - 86%), (7 estudios, 1789 participantes), mientras que la Sensibilidad fue del 86% para personas sin VIH (95% CrI 76% - 92%), (7 estudios, 1470 participantes).

Xpert MTB/RIF consiguió una Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013 27 Estudios incluyendo 9558 participantes fueron incluidos en la Revisión Para Detección de Resistencia a Rifampicina Xpert MTB/RIF consiguió una Sensibilidad global del 95% (95% CrI 90% - 97%), (17 estudios, 555/2624 muestras) y una Especificidad del 98% (95% CrI 97% - 99%), (24 estudios, 2414 muestras, verdaderos negativos y falsos positivos).

Sistema Xpert MTB/RIF para el Diagnóstico de la TB Pulmonar y Extrapulmonar en Adultos y Niños. Recomendaciones OMS, 2013

Summary of WHO’s 2013 policy recommendations 1. Using Xpert MTB/RIF to diagnose Pulmonary TB and RIF-Res. Xpert MTB/RIF should be used rather than conventional microscopy, culture and DST as the initial diagnostic test in Adults and Children suspected of having MDR-TB or HIV-associated TB (strong recommendation, high-quality evidence). Xpert MTB/RIF may be used rather than conventional microscopy and culture as the initial diagnostic test in all Adults and Children suspected of having TB (conditional recommendation acknowledging resource implications, high-quality evidence).

Aporte del Gen Xpert al diagnóstico de la TBC Sensible y Resistente e Fármacos Después de más de 100 años parece que hay una herramienta diagnóstica con capacidad de reemplazar a la Baciloscopia en el Dg inicial de la TB Su máxima aplicación en el Dg inicial de la TB es en aquellos pacientes con alta sospecha de TB y BK(-), sobre todo en aquellos con riesgo de morir (VIH+) Su máximo aporte en el Dg de la TB con Resistencia a Fármacos es en pacientes previamente tratados o con alta sospecha de MDR-TB

Objetivos para el Control de la TB-MDR-TB en el Mundo Curar 85% Casos Bk+ Detectar 70% Casos Bk+ - Tratamientos Acortados para TB-MDR (9-12 Meses) - Nuevos Fármacos Test Molecular (Xpert) al Principio Para todos los Sospechosos TB

¿ Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis ? Resistencias en TBC ¿ Se nos está haciendo INCURABLE la Tuberculosis ? No, porque con un adecuado manejo de los fármacos y recursos disponibles, siempre existe una posibilidad importante de Curación

Tratamiento de la TB según Patrón Resistencias El manejo se complica notablemente en todos los aspectos y el pronóstico empeora claramente a medida que se Incrementa el Patrón de Resistencias El Éxito Terapéutico va a depender de: La adecuada selección de Régimen El buen Manejo Clínico Disponibilidad de F.S.L. de Calidad

Resistencia Rif., o MDR-TB TB Totalmente Sensible Empeorando el Pronóstico al Incrementar el Patrón de Resistencias TDR ? XDR + todos SLDI XDR-TB MDR.TB + Resistencia Fq Resistencia Rif., o MDR-TB TB Totalmente Sensible

…. Incluso considerando la clara evidencia de que el proonóstico de los pacientes con TB emepeora cuando el patrón de resistencias de M. TB se incremente, NUNCA debería ser aceptado que un caso de TB case es INCURABLE. TODOS los pacientes con TB, incluso aquellos con TB-XDR o más que TB-XDR, siempre pueden tener una posibilidad de ser tratados y CURADOS usando las estrategias clinicas y programaticas disponibles en la actualidad.