Cambio a IP/r monoterapia  Estudio PIVOT

Estudio PIVOT : cambio a IP/r monoterapia  Diseño Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB * Pronta reintroducción de INTRs (cambio IP/r a INNTR permitido) para rebote virológico definido por protocolo, ulterior manejo del tratamiento como en el grupo de triple terapia ** Sustitución de IP durante el seguimiento, permitida *** Cambios por efectos tóxicos, conveniencia y fallo virológico permitidos  Objetivo –Resultado primario : no inferioridad del grupo monoterapia con IP/r en pérdida de futuras opciones de drogas, definidas como nueva resistencia de nivel intermedio o alto a ≥ 1 droga emergente en el uso contemporáneo, droga a la cual el virus del paciente fue considerado sensible al entrar al estudio ; IC 95% a dos colas para la diferencia en mantenimiento de todas las opciones futuras de drogas durante 3 años con un límite superior del 10%, y un poder del 85% Triple terapia * Randomización 1 : 1 Open-label IP/r monoterapia ** (seleccionada por el investigador) N = 296 N = 291 Continuación de la triple terapia en curso *** Pacientes HIV-positivos > 18 años Terapia triple estable (INNTR o IP/r) HIV RNA 24 semanas CD4 > 100/mm 3 La randomización fue estratificada por centro y régimen ART basal (INNTR o IP/r) PIVOT Paton NI. Lancet HIV 2015;e:417-26

Triple terapiaIP/r monoterapia Edad mediana, años4345 Mujeres22%25% Raza blanca / Negra71% / 25%66% / 30% Anticuerpos HCV positivos2% 5% Sida previo20%19% CD4/mm 3, mediana (IQR) al basal / en el nadir512 / / 170 Duración mediana de carga viral indetectable al basal36 meses38 meses INNTR al ingreso EFV NVP ETR 54% 40% 14% 0 53% 39% 13% 1% IP/r al ingreso ATV/r LPV/r DRV/r SQV/r FPV/r 46% 20% 10% 8% 5% 2% 47% 20% 17% 4% 5% 1% NRTI al ingreso : TDF/FTC / ABC/3TC / otros65% / 27% / 7%61% / 28% / 11% Características basales Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia PIVOT Paton NI. Lancet HIV 2015;e:417-26

 Grupo IP/r monoterapia –DRV/r: 80% –LPV/r: 14% –ATV/r: 6% –Saquinavir/r < 1% –58% aun en monoterapia IP/r al final del estudio (72% del tiempo de seguimiento en monoterapia) –Razones para reintroducción de regímenes combinados 23% por rebote virológico definido por el protocolo 4% por rebote virológico sin alcanzar los criterios del protocolo 5% por efectos tóxicos 7% por otras razones desconocidas  Duración mediana del seguimiento: 44 meses Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia PIVOT Paton NI. Lancet HIV 2015;e:417-26

 Definición: pérdida de futuras opciones de drogas, definidas como nueva resistencia de nivel intermedio o alto a ≥ 1droga emergente en el uso contemporáneo, droga a la cual el virus del paciente al ingreso fue considerado sensible al entrar al estudio (Estimación de Kaplan-Meier a 3 años) Endpoint primario * non-inferiority met Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia PIVOT Triple terapia N = 291 IP/r monoterapia N = 296 Diferencia (95% CI) Endpoint primario *N = 2 (0.7%)N = 6 (2.1%)1.4% (-0.4 a 3.4) Pérdida de opciones futuras durante el estudio 1.8%2.1%0.2% (-2.5 a 2.6) Pérdida de opciones futuras durante el estudio (excluyendo mutaciones posiblemente archivadas) 1.5%1.0%-0.4% (-2.9 a 1.4) Opciones de drogas perdidas N = 4 -NVP, EFV -3TC, FTC, ATV, SQV, FPV, TPV -3TC, FTC, NVP, EFV, ETR, RPV -3TC, FTC, ABC, TDF, NVP, EFV, ETR, RPV N = 6 -ATV -SQV -NVP,EFV -ZDV Paton NI. Lancet HIV 2015;e:417-26

Rebote virológico y resupresión Tiempo al rebote virológico Tiempo a la desopresión viral después del cambio de ARV en el grupo IP monoterapia  Rebote viral confirmado (estimación de Kaplan-Meier) durante el seguimiento –IP/r monoterapia : 35.0% vs triple terapia : 3.2% (diferencia : 31.8%) (IC 95% : 24.6 a 39.0, p < ) –Rebote con IP/r monoterapia : 24 por 100 personas año durante el 1 er año, 6 por 100 personas-año en años subsiguientes PIVOT OT IP-mono HR = 13,9 ; 95 % CI : 6,8-28,6 p < 0,0001 Semanas desde la randomización OT IPI-mono Pacientes en riesgo Without VL rebound (%) Tiempo (mediana): 3.5 semanas Semanas desde el cambio de ARV Pacientes en riesgo Without VL resuppression (%) Paton NI. Lancet HIV 2015;e: Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia

Triple terapia N = 291 IP/r monoterapia N = 296 Muerte1 (0.3%)6 (2.0%) Evento definidor de sida1 (0.3%) Evento serio no-sida7 (2.4%)12 (4.1%) Media de cambio de CD4/mm Evento adverso clínico grado 2 o 416.8%22.0% eGFR < 60 mL/min/1.73 m 2 durante el seguimiento9.7%5.1% (p < 0.033) Neuropatía periférica sintomática15.5%15.9% Lipoatrofia facial8.2%12.1% Acumulación de grasa abdominal17.2%20.6% Mediana de cambio de riesgo cardiovascular a 10 años Outcomes secundarios, n (%) Paton NI. Lancet HIV 2015;e: Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia PIVOT

 Conclusiones –En pacientes que alcanzaron la supresión viral con terapia combinada, una estrategia de mantenimiento con IP/r monoterapia, con reintroducción de tratamiento combinado en caso de rebote virológico, fue no inferior al tratamiento combinado continuo para la preservación de futuras opciones de tratamiento durante 3 a 5 años Monitoreo regular de la carga viral y pronta reintroducción del tratamiento combinado en caso de rebote es necesaria El numero absoluto de pacientes que perdieron futuras opciones de drogas con IP/r monoterapia fue muy bajo (solo 1 paciente con resistencia a ATV) Sin cambios en los outcomes clínicos o frecuencia de efectos tóxicos –Mayor proporción de pacientes en la rama de IP/r monoterapia con rebote viral –Rápida resupresión de la carga viral al reintroducir terapia combinada Sin efectos negativos en el cambio de CD4 –La monoterapia con inhibidores de proteasa es una alternativa aceptable para el manejo de largo plazo de la infección por HIV Estudio Pivot: cambio a IP/r monoterapia PIVOT Paton NI. Lancet HIV 2015;e:417-26