XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva Dr. Carlos Casanova Nuevas alternativas terapéuticas en la hepatitis B: A quién, cuándo y como Antonio González Servicio Ap. Digestivo H. U. Ntra. Sra. Candelaria COMTF, 16 de marzo de 2005

The Global Impact of HBV Disease Almost half of the world’s population lives in an area with high HBV prevalence World population 6 billion 2 billion with evidence of HBV infection 300–400 million with chronic HBV 25–40% die of cirrhosis or liver cancer 520.000 die each year WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov

Historical View of HBV Distribution Chronic infection prevalence Past infection prevalence Predominant age at infection  8% – High 40– 90% Perinatal and early childhood 2–7% – Intermediate 16– 55% Early childhood < 2% – Low 4– 15% Adult CDC, 1991

Histopatología de la infección por VHB Healthy liver Hepatic fibrosis Cirrhosis Liver cancer Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

The Clinical Outcomes of HBV Infection 10–70% 95% Perinatal/childhood acute infection Adult acute infection Recovery Recovery < 1% 30–90% < 5% Fulminant hepatitis Chronic infection  1* Inactive carrier state Mild, moderate or severe chronic hepatitis  2–10* 5–50 years Cirrhosis  0.1*  4*  3* 2–8* Decompensation Transplant or HCC Death * per 100 patient-years Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

Diagnóstico de hepatitis B Pruebas hepáticas Marcadores serológicos de hepatitis B HBsAg / HBsAc HBeAg / HBeAc HBcAc-IgG / HBcAc-IgM DNA-VHB sérico Hibridación in situ PCR Biopsia hepática EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Infección por VHB. Definiciones Niveles bajos de DNA-VHB sérico < 105 copias/ml Enfermedad hepática inactiva Nivel de detección de métodos no PCR Infección oculta por VHB HBsAg (-) DNA-VHB sérico o en hígado (+) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Infección por VHB. Definiciones (2) Hepatopatía ACTIVA relacionada con VHB Transaminasas elevadas y/o Evidencia histológica de inflamación hepática Hepatopatía INACTIVA Transaminasas normales y/o Inflamación histológica ausente o mínima No se considera el estadío de fibrosis EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Infección por VHB. Definiciones (3) Hepatitis aguda Historia + Transaminasas elevadas (> 10 VN) y/o HBsAg (+) / HBcAc-IgM (+) Considerar reactivación de infección crónica Hepatitis B fulminante Forma severa de hepatitis aguda Insuficiencia hepática EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Infección por VHB. Definiciones (4) Criterios diagnósticos de hepatitis crónica HBsAg (+) durante más de 6 meses DNA-VHB > 105 copias/ml Transaminasas elevadas Inflamación crónica en la biopsia Documento de consenso AASLD 2003

Infección por VHB. Definiciones (5) Hepatitis crónica B leve Transaminasas normales o poco elevadas (< 2 VN) BH: mínima necroinflamación y fibrosis nula o leve Hepatitis crónica B moderada-severa Transaminasas elevadas (> 2 VN) BH: moderada-severa necroinflamación y fibrosis EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Prevalence of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (CHB) 5 10 15 20 25 30 35 Mediterranean Asia Pacific USA and Northern Europe Percent of CHB patients HBeAg-positive CHB Pre-core stop varian (HBeAg-negative) Funk ML, et al. J. Viral Hep. 2002; 9:52–61

Infección por VHB. Definiciones (6) Portador inactivo de HBsAg HBsAg (+) / HBeAc (+) Transaminasas normales DNA-VHB indetectable o muy bajo (PCR) BH: mínima nula necroinflamación Diagnóstico diferencial: hepatitis crónica HBeAg (-) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Objetivos del tratamiento del VHB Respuesta bioquímica: ALT normal Respuesta virológica DNA-VHB < 105 copias/ml HBeAg (-) Respuesta histológica: mejoría de scoring Respuesta combinada Bioquímica y virológica Histológica si disponible Respuesta completa: HBsAg (-) / HBsAc (+) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Eficacia limitada de tratamientos disponibles Edad Enfermedades concomitantes Gravedad de la enfermedad hepática Probabilidad de respuesta Posibilidad de efectos adversos EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis aguda Tratamiento innecesario Casos anecdóticos de beneficio (lamivudina) Considerar trasplante en hepatitis fulminante Hepatitis crónica leve Monitorización clínica Tratamiento sólo si progresa EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (+) Monitorización clínica 3-6 meses DNA-VHB > 105 copias/ml y Transaminasas elevadas Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (-) DNA-VHB > 105 copias/ml La inactivación espontánea es improbable EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Infección por VHD Tratar si RNA-VHD positivo Interferón como único tratamiento eficaz Coinfección con VHC Tratar si DNA-VHB > 105 copias/ml Interferón como primera elección Coinfección con VIH Plantear con buen estadío inmunológico Iguales indicaciones que no coinfectados EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Cirrosis hepática compensada Iguales indicaciones que hepatitis crónica moderada-severa Cirrosis hepática descompensada Considerar indicación de trasplante Tratamiento antiviral indicado si DNA elevado (¿timing?) Candidatos a trasplante Inicio pretrasplante si DNA-VHB (+) a nivel alto Terapia combinada HBIG + lamivudina (¿indefinida?) Hepatitis B recurrente postrasplante Análogos de nucleósidos / nucleótidos EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis B crónica leve en personal sanitario (1) DNA-VHB > 105 copias/ml Procedimientos que supongan riesgo de contagio a pacientes Profilaxis de portadores inactivos de HBsAg Reactivación de VHB hasta en 20-50% Quimioterapia / Inmunosupresión transitoria (2) Trasplantados: universal (3) vs monitorización estrecha (4) (1) J Hepatol 2003; 38:533-540 (2) Rossi. Br J Hematol 2001; 115:58 (3)Lau. Hepatology 2002; 36: 702 (4)Chan. Hepatology 2002; 36: 1246

Tratamiento de VHB ¿Con qué? INTERFERON LAMIVUDINA ADEFOVIR-DIPIVOXIL PEG-INTERFERON TENOFOVIR ENTECAVIR

Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa Propiedades Antivirales Antiproliferativas Inmunomoduladoras Antifibrogénicas Pautas 5 MU diarios o 9-10 MU 3 veces por semana 16-24 semanas en HBeAg (+) 48 semanas en HBeAg (-) (¿2 años?)

Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (2) 15 ensayos 837 pacientes Metaanálisis de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (+) Wong. Ann Intern Med 1993; 119:312-318

Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (3) Alta tasa de recidivas (50%) 4 ensayos 86 pacientes y 84 controles Respuesta sostenida a los 12 meses Ensayos de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (-)

Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (4) Predictores de respuesta ALT elevada DNA-VHB bajo Antigüedad de infección, estadío histológico avanzado (-) Duración de tratamiento en HBeAg (-) Pico de transaminasas en 20-40% de HBeAg (+) Predictor de respuesta Riesgo de descompensación hepática (<1%) Contraindicado en cirrosis descompensada

Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (5) Respondedores: evolución a largo plazo La pérdida de HBeAg se mantiene un 80-90% DNA-VHB por PCR persiste en la mayoría Pérdida de HBsAg en 12-65% Disminución de índices histológicos de actividad Menor evolución a cirrosis Menor incidencia de descompensación Menor incidencia de hepatoma (tratados/respondedores) Mejoría de supervivencia

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO Unión de IFN-alfa a molécula de PEG PEG-IFN alfa-2a (40 kd) PEG-IFN alfa-2b (10 kd) Administración semanal Mayor eficacia terapéutica que IFN-alfa en VHC Tolerancia similar a IFN-alfa convencional

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (2) Estudio en fase II 194 pacientes 24 semanas de tto y 24 sem de seguimiento Oceanía y Asia IFN: 4.5 MU, 3 v por semana PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10:298-305

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (3) Estudio en fase II 194 pacientes 24 semanas de tto y 24 sem de seguimiento Oceanía y Asia IFN: 4.5 MU, 3 v por semana PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10:298-305

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (4) Estudio abierto 32 sem de PEG 1.5 microg/kg (max 100 microg) 52 sem de lam 24 sem de seguimiento Objetivo: seroconversion HBeAg y DNA <500.000 Conclusión: La tasa de respuesta sostenida es más alta con peg-ifn + LAM que con lam. PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo Chan. Ann Intern Med 2005; 142:240-50

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (5) Pérdida de HBeAg Estudio doble ciego: PEG + placebo / PEG + LAM 307 pacientes 52 sem de PEG: 100 microg/sem (a partir de sem 32 ... 50 microg) 24 sem de seguimiento Objetivo: pérdida HBeAg Conclusión: PEG-IFN 2b es eficaz. La adición de lam no aporta PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo Janssen. Lancet 2005; 365: 123-9

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (6) Estudio en fase II 48 semanas de tto y 24 sem de seguimiento Peg 33 .... 3 Peg +Lam 28 .... 4 Lam 19 ....1 PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Congreso AEEH 2005 (Lau)

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (7) Estudio en fase II 180 microg/sem 48 semanas de tto y 24 sem de seguimiento Objetivo: GPT normal y DNA <20.000 Conclusión: La tasa de respuesta sostenida es más alta con peg-ifn que con lam. La adición de lam al PEG-IFN no parece aportar beneficio PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo Marcelline. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17

Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (8) Estudio en fase II 48 semanas de tto y 24 sem de seguimiento Objetivo: GPT normal y DNA <20.000 Peg 33 .... 3 Peg +Lam 28 .... 4 Lam 19 ....1 PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo Marcelline. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17

Tratamiento de VHB Lamivudina Propiedades Análogo del nucleósido citosina Bloquea la DNA-polimerasa Inhibición intensa de replicación del VHB Excelente perfil de tolerancia Pautas 100 mg diarios Requiere ajuste en insuficiencia renal

Tratamiento de VHB Lamivudina (2)

Tratamiento de VHB Lamivudina (3) 731 pacientes 3 ensayos clínicos en pacientes HBeAg-positivos

Tratamiento de VHB Lamivudina (4) Tratamiento prolongado en HBeAg-positivos Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

Tratamiento de VHB Lamivudina (5) Tratamiento en HBeAg-negativos Tassopoulos. Hepatology 1999; 29:889-896

Tratamiento de VHB Lamivudina (6) Factores predictivos de respuesta Transaminasas elevadas (en HBeAg-positivo) Respuesta < 10% si ALT < 2 VN No respondedores a IFN: similar a naive Cirrosis descompensada Buena tolerancia Tasas de respuesta similar Mejoría clínica en mayoría de pacientes Permite llegar a TxH con DNA (-) o evitarlo Villeneuve. Hepatology 2000; 31: 207-12

Tratamiento de VHB Lamivudina (7) Evolución a largo plazo de respondedores HBeAg (+) no asiáticos recaen del 20-30% HBeAg (+) asiáticos recaen del 17-62% HBeAg (-) recaen hasta 90% si stop precoz Prevención de recaídas Mantener lam > 3-6 meses de seroconversión Prolongar > 1 año en pre-core Pueden retratarse con lamivudina Dienstag. Hepatology 2003; 37: 748-55

Tratamiento de VHB Lamivudina (8)

Lamivudina (9) RESISTENCIAS Reaparición de DNA-VHB positivo Elevación de transaminasas Curso clínico variable Asintomático Suele mantenerse beneficio clínico-analítico Descompensación hepática Considerar mal cumplimiento del tratamiento Incidencia progresiva con el tiempo Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

Lamivudina (10) RESISTENCIAS-2 Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

Lamivudina (11) RESISTENCIAS-Manejo Considerar mal cumplimiento de tratamiento (30%) Suspender Lam y monitorizar (riesgo de brote) Alto riesgo en cirrosis e inmunosuprimidos Continuar Lam mientras se mantenga beneficio Añadir adefovir Sustituir lamivudina por adefovir Liaw. Gastroenterology 2002; 122: A628

Tratamiento de VHB ADEFOVIR-DIPIVOXIL Profármaco del adefovir Análogo del nucleótido AMP Inhibe la transcriptasa inversa y DNA polimerasa Interrumpe la síntesis de cadenas de DNA Potente efecto inhibidor de replicación de VHB Administración oral: 10 mg diarios Requiere ajuste si insuficiencia renal Nefrotoxicidad potencial dosis-dependiente

Tratamiento de VHB Adefovir (2) Estudio en fase III 48 semanas de tto Objetivo 1º: respuesta histológica (disminución de >= 2 puntos en Knodell) Otras variables: GPT normal, DNA < 400 copias/ml, seroconversión Ag e, descenso del nivel de DNA: 0.6 / 3.5 / 4.8 log10 copias/ml Ensayo fase III en hepatitis crónica HBeAg-positivo Marcelline. N Engl J Med 2003; 348: 808-816

Tratamiento de VHB Adefovir (3) Niveles de DNA-VHB Adefovir: descenso de 3.5 y 4.8 log10 de copias/ml Placebo: descenso de 0.6 log10 de copias/ml Perfil de seguridad Similar entre 10 mg/d y placebo 8% de nefrotoxicidad en grupo de 30 mg/d No mutaciones en 48 semanas de tratamiento Ensayo clínico fase III en hepatitis crónica HBeAg (+) Marcelline. N Engl J Med 2003; 348: 808-816

Tratamiento de VHB Adefovir (4) Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

Tratamiento de VHB Adefovir (5) Niveles de DNA-VHB Adefovir: descenso de 3.91 log10 de copias/ml Placebo: descenso de 1.35 log10 de copias/ml Perfil de seguridad Similar con el del grupo placebo No mutaciones tras 48 semanas de tratamiento Ensayo multicentrico, doble ciego, controlado con placebo 48 semanas: 10 mg/d vs placebo Variable principal: mejoría histológica Otras variables: nivel DNA (límite para negativo 400 copias/ml) Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

Tratamiento de VHB Adefovir (6) I. Renal en 2 pac. 2º año de adefovir en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. J Hepatol 2003; 38:143

Adefovir (7) Hepatitis B resistente a lamivudina Cirrosis descompensada y hepatitis postrasplante Descenso de 3-4 log10 de copias/ml Mejoría de puntuación de Child-Pugh y ALT Nefrotoxicidad: 28% (CiH) / 12% (TxH) Cirrosis compensada ¿Mantener lamivudina o suspenderla? Similar tasa de respuesta combinada Mayor incidencia de brotes de ALT si se suspende Lam Ensayo multicentrico, doble ciego, controlado con placebo 48 semanas: 10 mg/d vs placebo Variable principal: mejoría histológica Otras variables: nivel DNA (límite para negativo 400 copias/ml) Schiff. Hepatology 2002: 36:371A Peters. Gastroenterology 2003; 124: 715A

Adefovir (8) RESISTENCIAS Hepatitis crónica HBeAg-negativo Angus. Gastroenterology 2003; 125:292-8

Adefovir (9) RESISTENCIAS Hepatitis crónica HBeAg-positivo

Tratamiento de VHB Tenofovir Análogo nucleótido Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o no) Experiencia en coinfectados VIH: 300 mg/d Descenso de 3-4 log10 de copias/ml Perfil de seguridad Casos aislados de nefrotoxicidad (< que adefovir) Indicaciones Antiviral de elección en coninfectados VIH Papel no establecido frente a VHB solo. Benhamou. N Engl J Med 2003; 348: 177-82

Tratamiento de VHB Tenofovir (2) DNA < 400 copias/ml AEEH 2005

Tratamiento de VHB Entecavir Análogo nucleósido de la guanosina Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o no) Ensayos en fase II: descenso de 4 log10 de copias/ml Buen perfil de seguridad Dosis empleada: 0.1 / 0.5 / 1 mg diario Actividad sobre VHB resistente a lamivudina Hepatopatía compensada Hepatitis B postrasplante hepático Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) Lai. Gastroenterology 2002; 123:1831-36 Chang. Hepatology 2002; 36: 300A

Tratamiento de VHB ¿Con qué? Medidas generales Mecanismos de transmisión de VHB Vacunación de contactos Factores de riesgo de hepatopatía asociados Vacuna de hepatitis A Precaución ante inmunosupresión Aprobado sólo monoterapia (IFN / lamiv / adefovir) Posible papel de combinaciones Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Tratamiento de VHB ¿Con qué? (2) Factores de decisión Eficacia limitada a largo plazo de f. disponibles Efectos secundarios de cada uno Coste económico y complejidad de seguimiento Factores predictivos de respuesta Edad y patología asociada del paciente Opinión del paciente tras recibir información Pocos datos comparativos Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? H. crónica HBeAg-positivo moderada-severa Interferón-alfa 5 MU/d o 9-10 MU 3v/sem, durante 4-6 meses Causas de fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado Lamivudina vs Adefovir 100 mg/d / 10 mg/d, como mínimo 1 año Mantener 4-6 meses tras respuesta virológica Si al año no hay respuesta virológica, valorar: Probabilidad de respuesta Riesgo de resistencias y/o toxicidad ¿PEG-IFN? Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? H. crónica HBeAg-negativo moderada-severa Interferón-alfa 5-6 MU/ 3v/sem, durante 12-24 meses Fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado Lamivudina vs Adefovir Objetivo: supresión sostenida de replicación VHB Duración óptima no establecida: Probabilidad de respuesta Riesgo de resistencias y/o toxicidad Recaída tras retirada: reiniciar si no hay resistencia ¿PEG-IFN? Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Breakthrough con lamivudina Considerar mal cumplimiento de tratamiento Si se confirma VHB resistente a lamivudina Continuar lamivudina si beneficio clínico Suspender lamivudina, planteable sólo si: No cirrosis No inmunosuprimidos Adefovir: asociado a lamivudina o en su lugar Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Cirrosis compensada Manejo igual que hepatitis crónica Precaución con brotes .......... Descompensación Por respuesta Por emergencia de mutante resistente Tras retirada de tratamiento Opciones de tratamiento Lamivudina o Adefovir Interferón-alfa no contraindicado Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Cirrosis descompensada Evaluar para trasplante hepático Tratamiento indicado si replicación viral activa IFN contraindicado Momento de inicio de tratamiento Inicio precoz de lamivudina. Adefovir de rescate Retrasar lamivudina hasta que TxH próximo Adefovir como 1ª línea. Monitorizar riñón Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Hepatitis recurrente postrasplante Lamivudina, si no evidencia de resistencia Adefovir Si aparece resistencia a lamivudina Alternativa como 1ª línea Estricta monitorización de función renal Posibilidades futuras Entecavir Tenofovir Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Coinfectados Hepatitis D crónica moderada-severa IFN-alfa 9 MU 3v/sem durante >= 1 año Valorar tratamiento de mantenimiento Coinfección VHB-VIH Si indicación de HAART, incluir lamivudina (150 mg/12h) Si Breakthrough con lamivudina ...... TENOFOVIR Si HAART no indicado: adefovir (no lamivudina sola) Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

¿Con qué tratar? Profilaxis en portadores de VHB Lamivudina Comenzar 2-4 semanas antes de inmunusupresión O bien ante primer dato analítico de reactivación Mantenerla 3-6 meses tras fin de la terapia Inmunosupresión indefinida ...... No claro (resistencias) Adefovir No evaluado en esta situación Interferón-alfa No indicado Ensayo en fase II, en que la respuesta virológica fue superior a LAM (descenso de 3 log) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540

Perspectivas de futuro Monoterapia Vs Terapia combinada Prolongar duración de Interferón-alfa PEG-Interferón Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovir Profilaxis de reinfección del injerto hepático Ensayos futuros no usarán placebo EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:533-540