Educaneuro Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Carlos López de Silanes de Miguel Neurólogo Hospital de Torrejón Centro de Investigación en Enfermedades Neurológicas (Fundación CIEN)

ÍNDICE Terapia farmacológica del deterioro cognitivo: Fundamento biológico Opciones farmacológicas, efectos adversos y consideraciones prácticas Terapia farmacológica de los trastornos neuropsiquiátricos Manifestaciones psicóticas Ansiedad y agitación psicomotriz Depresión Trastornos del sueño Terapia no farmacológica Rehabilitación cognitiva Otras terapias

Fundamento biológico: neurotransmisión colinérgica TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Fundamento biológico: neurotransmisión colinérgica La acetilcolina es un neurotransmisor implicado en el funcionamiento de diversos procesos cognitivos, tales como la atención, el aprendizaje, la memoria a corto plazo y la toma de decisiones Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen una menor producción cerebral de acetilcolina, especialmente evidente en fases avanzadas, lo que da lugar a un deterioro en el rendimiento de los circuitos colinérgicos La corrección farmacológica de este déficit, aumentando la disponibilidad sináptica de acetilcolina, mejora los síntomas cognitivos y la capacidad funcional de los pacientes, y puede enlentecer el ritmo del deterioro cognitivo, así como desacelerar el depósito patológico de amiloide en el tejido nervioso

Fundamento biológico: neurotransmisión colinérgica (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Fundamento biológico: neurotransmisión colinérgica (II) Existen tres posibilidades para mejorar la neurotransmisión colinérgica: aumentar la producción de acetilcolina mediante precursores (lecitina, colina), aumentar su efecto a nivel de los receptores colinérgicos sobre los que actúa la acetilcolina (mediante agonistas), o disminuyendo el ritmo de degradación de la acetilcolina producida Las dos primeras opciones permanecen por el momento en el plano de la investigación, de manera que, en la práctica, la corrección del déficit colinérgico se logra por medio de la inhibición de la acetilcolinesterasa, enzima encargada de limitar de manera natural el efecto de la acetilcolina producida La mejoría conseguida con los fármacos disponibles puede ser detectada tanto por el paciente y el cuidador como por el terapeuta, lo que indica que su efecto es clínicamente significativo, tanto a nivel cognitivo como conductual

Fundamento biológico: neurotransmisión glutamatérgica TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Fundamento biológico: neurotransmisión glutamatérgica El glutamato es el principal neurotransmisor con acción sináptica excitadora, activando las comunicaciones entre distintas regiones del sistema nervioso (corticales y subcorticales). La correcta acción del glutamato en los circuitos neuronales facilita la adecuada discriminación de los estímulos ambientales, premisa necesaria para un buen funcionamiento cognitivo, al estar implicada en los procesos de aprendizaje y memoria Un exceso de acción glutamatérgica sobre sus receptores específicos (llamados NMDA) tiene, sin embargo, un efecto tóxico a nivel celular (llamado excito-toxicidad), e implicaciones cognitivas negativas. En la enfermedad de Alzheimer existe un aumento del glutamato en la hendidura sináptica, debido a una alteración en la molécula encargada de su transporte -transportador de aminoácidos excitadores o EAAT- La modulación farmacológica del receptor NMDA mejora los síntomas cognitivos de la enfermedad de Alzheimer, al restablecer el equilibrio de la transmisión glutamatérgica

TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Fármacos disponibles Existen en la actualidad 5 fármacos indicados para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer: Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina (todos ellos pro-colinérgicos), y Memantina (modulador glutamatérgico) La Tacrina, primer fármaco aprobado para su uso en la enfermedad de Alzheimer, conlleva un cierto riesgo de toxicidad hepática, y su posología es más compleja (cada 6 horas), por lo que en la práctica ha dejado de utilizarse El resto de fármacos pro-colinérgicos está indicado en las distintas fases de la enfermedad de Alzheimer. La elección entre Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina depende principalmente de la tolerabilidad del paciente, de la experiencia del médico y del coste del fármaco, dado que su eficacia en ensayos clínicos es equivalente La Memantina está indicada en fases moderadas y avanzadas de enfermedad de Alzheimer, y se emplea habitualmente en asociación con alguno de los fármacos pro-colinérgicos

Efectos adversos y contraindicaciones TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Efectos adversos y contraindicaciones Los efectos adversos más frecuentes de los fármacos pro-colinérgicos son los trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de apetito y pérdida de peso), que ocurren hasta en un 20% de los pacientes Otros efectos menos frecuentes son: trastornos del ritmo cardiaco, síncopes, mareo, confusión, insomnio (todos ellos importantes por el riesgo de caídas y fracturas en estos pacientes), cefalea y calambres musculares Se metabolizan a nivel hepático, pero no producen toxicidad a este nivel (salvo la tacrina, ya en desuso), y tampoco tienen interacciones de importancia con otros fármacos empleados habitualmente a esta edad (anticoagulantes o digoxina, por ejemplo) Debe evitarse o vigilarse estrechamente su administración en caso de bloqueos de la conducción cardiaca, úlcera activa, epilepsia, trastornos miccionales, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y debe tenerse un especial cuidado en caso de precisar anestesia

Efectos adversos y contraindicaciones (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Efectos adversos y contraindicaciones (II) El efecto adverso más frecuente de la Memantina es la sensación de mareo, pero el fármaco es en general bien tolerado En menor medida se ha asociado con la aparición de confusión mental, alucinaciones o agitación psicomotriz, por lo que ha de vigilarse especialmente la tolerancia al fármaco en determinados pacientes Por su distinto metabolismo y mecanismo de acción, puede tener ciertas interacciones farmacológicas de consideración, por ejemplo con algunos diuréticos, antiácidos y antiarrítmicos, y puede disminuir ligeramente el efecto de los neurolépticos

Otras opciones farmacológicas menos contrastadas TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Otras opciones farmacológicas menos contrastadas La Vitamina E y la Selegilina, por sus propiedades anti-oxidantes, han mostrado algún beneficio en el ritmo de progresión de la enfermedad, pero su efecto no está suficientemente acreditado y pueden tener efectos adversos significativos, por lo que no está recomendado su uso de manera generalizada. En todo caso, puede ser recomendable la toma de Vitamina E en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiaca El extracto de Ginkgo biloba puede ser de utilidad en algunos pacientes, pero ha habido resultados contrapuestos y la metodología empleada en su investigación ha sido muy variada, por lo que no es posible determinar las indicaciones precisas para su utilización Los suplementos hormonales con estrógenos pueden mejorar el rendimiento cognitivo en mujeres con síntomas de la menopausia, pero no en otras circunstancias La Atorvastatina, empleada hasta la fecha para controlar el colesterol, ha sido de utilidad a nivel cognitivo en un ensayo clínico reciente, que habrá de ser confirmado en el futuro

Consideraciones prácticas TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Consideraciones prácticas En términos generales, los anticolinesterásicos retrasan aproximadamente medio año el deterioro cognitivo de los pacientes, y el beneficio suele mantenerse a largo plazo La respuesta a la medicación es variable, existiendo una cierta proporción de pacientes no respondedores (30%), en tanto que otros responden más que la media (20%) En ocasiones la mejoría no se manifiesta en las pruebas neuropsicológicas administradas en consulta, sino en las actividades de la vida diaria (nivel de atención y de participación) No existen diferencias relevantes en la eficacia de los distintos fármacos, si bien la Rivastigmina puede ser más eficaz en pacientes con asociación de factores de riesgo vascular

Consideraciones prácticas (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DEL DETERIORO COGNITIVO Consideraciones prácticas (II) No existe un consenso definitivo sobre la duración recomendable del tratamiento, pero en general se tiende a mantener mientras la tolerancia sea buena, incluso en fases avanzadas Los pacientes con frecuencia mantienen una baja adherencia al tratamiento, por lo que es fundamental la participación del cuidador en el cumplimiento del mismo También es necesaria la colaboración del cuidador para comunicar posibles efectos adversos de lo fármacos, dado que muchas veces no son referidos o reconocidos por el paciente

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Generalidades Aunque la enfermedad de Alzheimer es un trastorno principalmente cognitivo, las alteraciones no cognitivas son una manifestación frecuente a lo largo de la evolución, afectando de una manera muy significativa tanto al paciente como a su cuidador y entorno, y siendo en ocasiones el síntoma más problemático e incapacitante Los trastornos neuropsiquiátricos pueden agruparse en los siguientes bloques sintomáticos: manifestaciones psicóticas, ansiedad y agitación psicomotriz, depresión, y trastornos del sueño El tratamiento farmacológico debe ser habitualmente la última opción, salvo que la situación de urgencia así lo requiera, y se deberá reevaluar periódicamente su indicación, cuidando especialmente el posible efecto de los fármacos psicotropos sobre la cognición, el estado de alerta, la marcha y la tensión arterial, frecuentemente afectados por ellos

Manifestaciones psicóticas TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Manifestaciones psicóticas Los neurolépticos son los fármacos de elección para el tratamiento de los síntomas psicóticos, que aparecen generalmente cuando la demencia es moderada, y consisten principalmente en alucinaciones, ideas delirantes y falsas identificaciones o percepciones Existen dos grupos de fármacos neurolépticos: los clásicos o también llamados típicos (Clorpromazina, Haloperidol, Levomepromazina, Flufenazina, Clotiapina, Pimozida, Tiaprida, entre otros), y los llamados atípicos (Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Aripiprazol, Paliperidona, entre otros) Todos ellos tienen un efecto inhibitorio sobre la neurotransmisión dopaminérgica, fundamental para su efecto antipsicótico, pero tienen también efectos en otros sistemas neuronales (colinérgico, serotoninérgico, adrenérgico, histaminérgico), lo que explica parte de sus efectos secundarios

Manifestaciones psicóticas (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Manifestaciones psicóticas (II) El efecto adverso más llamativo de los neurolépticos es la sintomatología llamada extrapiramidal, semejante a la observada en la enfermedad de Parkinson y cuadros afines (temblor, rigidez, discinesias, distonía, acatisia y otros) En general se tienden a emplear preferentemente los antipsicóticos de nueva generación -atípicos- por su mejor perfil de efectos adversos (menor sedación, menores efectos a nivel motor y menor efecto anticolinérgico), aunque es posible que esto sea cierto sólo a dosis bajas, según los estudios más recientes al respecto En los últimos años han aparecido algunos trabajos en los que se relacionan los antipsicóticos atípicos con un riesgo levemente aumentado de enfermedad cerebrovascular y de mortalidad, por lo que su uso debe restringirse a pacientes con síntomas psicóticos suficientemente severos, disruptivos o limitantes

Ansiedad y agitación psicomotriz TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Ansiedad y agitación psicomotriz La ansiedad es frecuente en estos enfermos, empleándose habitualmente las benzodiacepinas para su control. La utilización de estos fármacos debe sin embargo reservarse para momentos puntuales o especialmente estresantes (cambios en el lugar de residencia, circunstancias médicas concomitantes), dado su efecto sedante, la posibilidad de una agitación paradójica en este rango de edad, el empeoramiento de la marcha que producen, o el riesgo de dependencia física. Alternativas a las benzodiacepinas pueden ser la Buspirona, el Clometiazol, o el Propanolol, aunque la experiencia en estos pacientes es menor La agitación psicomotriz puede estar motivada por diversas causas, como la existencia de sintomatología psicótica, trastornos de ánimo u otras circunstancias médicas (dolor, malposición). Al margen de estos problemas añadidos, también el propio proceso degenerativo puede ocasionarla, apareciendo conforme avanza la enfermedad, y afectando a la gran mayoría de los pacientes

Ansiedad y agitación psicomotriz (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Ansiedad y agitación psicomotriz (II) Los fármacos pro-colinérgicos y la Memantina, empleados en el tratamiento de los síntomas cognitivos, han mostrado beneficios en los trastornos conductuales, y pueden disminuir las necesidades de otro tipo de fármacos Los neurolépticos estarán especialmente indicados cuando el problema de conducta obedezca a un trastorno psicótico, de la misma manera que se emplearán antidepresivos cuando subyazca un trastorno del estado de ánimo, principalmente los de acción serotoninérgica (mayor experiencia con Fluoxetina y Trazodona) También los antiepilépticos, como moduladores de la actividad neuronal y estabilizadores del ánimo, tienen un papel en los trastornos de conducta y la agitación, especialmente Carbamacepina, Valproato, Gabapentina y Lamotrigina

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Depresión La causa de los trastornos del estado de ánimo es variada en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, pudiendo estar relacionados con el propio proceso patológico de la enfermedad o con otros factores como la percepción del deterioro cognitivo y funcional por el propio paciente El curso de los síntomas tiende en general a la cronicidad, y la psicoterapia es a menudo ineficaz, de manera que con frecuencia se opta por un tratamiento farmacológico, sin necesidad de que los síntomas alcancen el grado de episodio depresivo mayor, tratándose también la distimia y otras situaciones relacionadas, como la labilidad emocional, el llanto patológico, o los trastornos de atención y la apatía Existen diversos estudios comparativos entre los distintos fármacos antidepresivos, pero no se ha podido determinar el de elección, de manera que la opción por uno u otro se hace en base al perfil de efectos adversos

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Depresión (II) Los antidepresivos clásicos, llamados tricíclicos y tetracíclicos (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Mianserina, y otros), pueden tener un efecto negativo a nivel cognitivo por sus propiedades anticolinérgicas (en menor medida la Mianserina), por lo que hoy en día tienden a evitarse En la actualidad se emplean generalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, Escitalopram, y otros), con una eficacia moderada y una buena tolerancia. No existen grandes diferencias entre ellos, si bien la Fluoxetina puede ser de utilidad en cuadros de inhibición, mientras que la Paroxetina puede rebajar el nivel de ansiedad de los pacientes. La Trazodona, un inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina, tiene también un efecto ansiolítico, y disminuye los problemas de conducta por la noche El metilfenidato, un fármaco psicoestimulante de acción noradrenérgica, ha mostrado resultados positivos en apatía en un reciente estudio, que habrán de ser contrastado en el futuro

TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Trastornos del sueño La alteración en los ritmos biológicos que experimentan las personas con enfermedad de Alzheimer obedecen habitualmente a causas múltiples (deterioro cognitivo de base, trastornos psicóticos, problemas anímicos, síntomas somáticos como dolor músculo-esquelético asociado a la edad), por lo que su abordaje farmacológico debe ser también variado La frecuencia e intensidad del insomnio aumenta conforme progresa la enfermedad, y está presente casi invariablemente en los pacientes internados. La somnolencia diurna, por su parte, puede deberse a un estado depresivo, al efecto de los fármacos que tome el paciente, o a la propia enfermedad La actividad y los paseos nocturnos tienen una gran repercusión en el cuidador, y el insomnio afecta significativamente al comportamiento y el estado global del paciente con enfermedad de Alzheimer, de manera que su control puede incidir positivamente en las alteraciones conductuales diurnas, y posiblemente también en el rendimiento cognitivo del paciente. La somnolencia diurna, aunque en general menos problemática, debe corregirse para mejorar la calidad del sueño nocturno

Trastornos del sueño (II) TERAPIA FARMACOLÓGICA DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS Trastornos del sueño (II) Las benzodiacepinas pueden ser de utilidad de manera puntual, preferentemente las de vida media corta (no ultra-corta, por riesgo de caídas, ni larga, por riesgo de somnolencia diurna), y de menor efecto cognitivo (Lorazepam, Lormetazepam, Alprazolam), si bien sus beneficios sobre el sueño no suelen ser mantenidos. En caso de precisar un tratamiento prolongado, pueden ser de utilidad los neurolépticos clásicos, por su efecto sedante La Trazodona, de efecto antidepresivo, tiene también propiedades ansiolíticas y sedantes, por lo que puede ser de utilidad en determinados pacientes. La Melatonina, especialmente en combinación con fototerapia, ha sido beneficiosa en algunos estudios. Los antihistamínicos pueden tener también un papel en el insomnio, aunque los efectos adversos son significativos Para corregir la somnolencia diurna, además de revisar el posible efecto de otros fármacos, se emplean habitualmente fármacos estimulantes, como los antidepresivos serotoninérgicos

Rehabilitación cognitiva TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS Rehabilitación cognitiva La rehabilitación cognitiva busca estimular aquéllas funciones comprometidas por el proceso neurodegenerativo, al tiempo que desarrollar estrategias de compensación mediante la utilización de los recursos cognitivos preservados, para así mantener el mayor grado de funcionalidad e independencia posible Hasta el momento no conocemos con precisión la eficacia global de las terapias de estimulación cognitiva en la enfermedad de Alzheimer, habida cuenta de la diversa metodología empleada en los estudios de investigación y la variabilidad en las necesidades de cada paciente particular A pesar de ello, existen resultados preliminares que respaldan y estimulan tanto la utilización de estas terapias como la investigación en nuevos procedimientos de estimulación que sean aplicables en la práctica clínica cotidiana

Rehabilitación cognitiva (II) TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS Rehabilitación cognitiva (II) Es común a muchos enfermos de Alzheimer tener una baja autoestima, por razones diversas. En este contexto, el aplauso de los logros conseguidos en el día a día mejora el estado anímico y el grado de motivación ante nuevos retos o tareas planteadas. A medida que avanza el proceso degenerativo, las influencias negativas del entorno se acentúan, lo que abunda en la necesidad de ofrecer un entorno estable y afectivamente estimulante También la adecuación de la actividad a la capacidad funcional de cada paciente disminuye el nivel de estrés que frecuentemente soporta, y ayuda a evitar problemas de conducta. Para ello es fundamental conocer con precisión el estado cognitivo concreto de cada paciente, por medio de una evaluación neuropsicológica suficientemente amplia

Rehabilitación cognitiva (III) TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS Rehabilitación cognitiva (III) La aproximación actual a las terapias de rehabilitación cognitiva se hace en base a un modelo llamado bio-psico-social, que busca integrar todos los aspectos que determinan el estado de salud o enfermedad de la persona, con especial atención a su dimensión emocional Bajo esta perspectiva, en los últimos años se han desarrollado diversos programas estructurados de estimulación cognitiva, bien de una manera global, bien dirigidos a las alteraciones neuropsicológicas concretas, tanto a través de una metodología clásica como a través del ordenador (más económicos y fáciles de adaptar a cada paciente) En nuestro país existen ya en uso diversos métodos de estimulación, como el Programa de Psicoestimulación Integral de Tárraga, Activemos la Mente de Peña-Casanova, o el Baúl de los Recuerdos de AFAL, así como varios métodos por ordenador, como el Smartbrain o el Gladior

Ejercicio, terapia ocupacional y otras terapias TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS Ejercicio, terapia ocupacional y otras terapias El ejercicio físico moderado, practicado con regularidad, ha demostrado ralentizar el deterioro cognitivo de las personas con enfermedad de Alzheimer, y puede ser de utilidad en algunas personas con trastornos de conducta También la terapia ocupacional, dirigida a la utilización de ayudas, dispositivos técnicos, conductas de imitación y otras estrategias de compensación de las limitaciones funcionales, mejora el rendimiento motor y la capacidad para llevar a cabo las actividades cotidianas Existen asimismo otras terapias, diseñadas principalmente para mejorar la agitación psicomotriz, tales como la musicoterapia, la aromaterapia, el masaje o el entrenamiento para el baño asistido, empleadas con éxito en centros especializados