Errores congénitos del metabolismo

Esquema Concepto Epidemiología Patogenia. Bases genéticas Manifestaciones clínicas generales Diagnóstico individual y poblacional Prevención. Programas de despistaje Bases del tratamiento

Concepto Antecedentes Definición: Garrod 1908: Cuatro enfermedades Følling 1934: descripción de PKU Métodos cromatográficos 1940-1980 ADN - Bases moleculares de la genética 1950-1960 Genoma humano 2001  Genómica Productos génicos  Proteómica Definición: “Trastorno bioquímico determinado genéticamente en el que la falta (o alteración) de un enzima (proteína) origina un bloqueo metabólico con consecuencias clínicas” (Dent C, 1968)

Tipos Aminoácidos Lípidos y lipoproteínas Hidratos de carbono Proteínas Purinas Oligoelementos

Epidemiología Enfermedad Incidencia PKU, hiperfenilalaninemias 1/12.000 EOJA 1/250.000 Homocistinuria 1/250.000 Tirosinemia 1/150.000 Hipotiroidismo 1/4.000 Galactosemia 1/50.000 Deficiencia de biotidinasa 1/350.000 Hipoplasia suprarrenal congénita 1/12.000 Fibrosis quística 1/2.500 Drepanocitosis (raza negra) 1/1.400

Metabolismo intermediario Patogenia Alteraciones del DNA nuclear o mitocondrial Mutaciones puntiformes Deleciones y otras alteraciones Alteraciones de la síntesis/procesamiento del RNA Genes AB BC CD DE Proteínas (Enzimas) ab bc cd de A B C D E Metabolismo intermediario

Patrones de herencia monogénica Autosómica dominante Autosómica recesiva Ligada al cromosoma X Herencia mitocondrial Otras modalidades Expansión de un triplete repetitivo (anticipación genética) Huella paterna (“chromosome imprinting”) y Disomía uniparental

Enfermedades humanas con herencia monogénica reconocida Definida Sospechada Autosómica recesiva 647 984 Autosómica dominante 2.470 1.241 Ligada a X 190 178 3.307 2.403 E.C.M. > 500 enfermedades, predominantemente A.R.

Consecuencias primarias de los ECM 5 - 1 Membrana B C 2 Aintracelular Aextracelular 4 Apoenzima + cofactor D 3 1. Alteración del transporte de membrana. 2. Bloqueo enzimático de B a C: a) Deficiencia de C. b) Acúmulo de A y B (soluble ó insoluble). 3. Aumento de D (vía alternativa) por exceso de B. 4. Defecto entre la intereacción de apoenzima-cofactor obligatorio. 5. Inhibición del feed-back de la conversión de A  B.

ECM: Síndromes característicos Síndrome neurológico Acidosis metabólica Trastorno H-E / Nefropatía Osteopatía / Raquitismo Síndrome hepático Síndrome cardíaco Síndrome de depósito R. Nacidos: Síndrome metabólico agudo Lactantes: Síndrome metabólico recurrente (enfermedad aguda)

Manifestaciones clínicas Enfermedades con olor peculiar de la orina Fenilcetonuria (PKU) Rancio, orina de ratón Tirosinemia hereditaria Col hervida Enfermedad de jarabe de arce Almíbar, azúcar quemado Aciduria isovalérica Queso, pies sudados Aciduria glutárica tipo II Pies sudados Deficiencia múltiple de carboxilasas Orina de gato Trimetilaminuria Pescado Enfermedades con color peculiar de la orina/pañales Aciduria homogentísica Negro Malabsorción de triptófano Azul Hiperuricosurias Anaranjada Porfirias Vino de Oporto

Síndromes clínicos (1) Síndrome neurológico Encefalopatía aguda (hiperamoniemias, hiperglicinemias) Encefalopatía crónica (PKU, EOJA, esfingolipoidosis) Alteraciones del movimiento (distonía, ataxia) Hipotonía/Parálisis (miopatía mitocondiala, miastenia cong.) Deficiencia mental (hipotiroidismo, PKU, EOJA....) Trastorno psiquiátrico (PKU, EOJA)

Síndromes clínicos (2) Acidosis metabólica, alteraciones H-E y Ca/P Insuficiencia renal crónica Acidosis renal / Nefrocalcinosis Raquitismo Cetoacidosis Acidosis láctica Acidurias orgánicas

Síndromes clínicos (3) Síndrome hepático Ictericia, hepatomegalia, ascitis Hipertransaminasemia Hipoglucemia Coagulopatía Hiperamoniemia

Síndromes clínicos (4) Síndrome cardíaco Cardiomiopatía Arritmias cardíacas Enfermedad coronaria y arterioesclerosis precoces Xantomas

Síndromes clínicos (5) Síndrome de depósito Enfermedades lisosomiales Enfermedades de peroxisomas Enfermedades mitocondriales Hepatomegalia Esplenomegalia Encefalopatía Osteopatía Miopatía Anemia

Enfermedad metabólica aguda del RN Dificultades de alimentación Escasa ganancia ponderal / Desmedro Hipotonía Convulsiones Letargia Olor peculiar Hipoglucemia, hiperamoniemia, acidosis Infección congénita Sepsis Encefalopatía isquémico-hipóxica HIV Intoxicación RN con Enfermedad metabólica aguda (ECM) Exámenes de Laboratorio Glucemia Amoníaco pH y bicarbonato Calcio, Magnesio Acetona

Diagnóstico Diagnóstico Prenatal Diagnóstico individual (caso índice) - Manifestaciones clínicas - Laboratorio Bioquímica Enzimología Histopatología, histoquimia Genética molecular Diagnóstico Prenatal Despistaje sistemático de poblaciones “screening neonatal”

Diagnóstico Pruebas diagnósticas iniciales en RN y lactantes con sospecha clínica de ECM SANGRE Hemograma y plaquetas Gasometría, ionograma (gap aniónico) Glucosa Amoníaco, lactato Calcio, magnesio Función hepática Aminoácidos (cuantitativo) Carnitina, galactosa Congelar a -20 ºC (2-5 ml) ORINA Acetonas (tira reactiva) Cuerpos reductores (Clinitest®) Test de Brand, DNPH Acidos orgánicos Congelar a -20ºC (10-20 ml)

Diagnóstico Diagnóstico prenatal Pre-implantación (fertilización in vitro) Biopsia corial (embrión implantado) Líquido amniótico y biopsia fetal (>16 semanas)

Diagnóstico Despistaje sistemático en recién nacidos Método simple. Programa integrado con recursos legales, humanos y materiales. Educación de la población y del personal sanitario. Estandarización del test de “screening”, que debe ser: Método simple. Relación coste/beneficio adecuada. Alta sensibilidad (% de niños afectados con test +) Alta especificidad (% de niños sanos con test -). Recuperación de los niños con resultado positivo. Confirmación diagnóstica. Tratamiento. Seguimiento y evaluación de los pacientes.

Diagnóstico Despistaje sistemático en recién nacidos (España) Objetivo Diagnóstico precoz de: - Fenilcetonuria (aminoacidopatía) - Hipotiroidismo congénito (déficit congénito de la síntesis de hormona tiroidea) Método Muestra de sangre desecada: - Todos los recién nacidos - A las 48-72 h de vida - Laboratorio de referencia Tecnología - Espectrofluorometría (bioquímico) - Radioinmunoanálisis - Espectrometría de masa

Tratamiento Sintomático y de soporte Control de la acumulación del substrato Restricción dietética (fenilcetonuria, galactosemia) Limitación de la producción endógena (glucogenosis II) Eliminación del substrato (hemosiderosis, hiperuricemias) Remplazamiento del producto Tratamiento sustitutivo del producto deficiente (hipotiroidismo) Remplazamiento del producto génico (enfermedad de Gaucher) Tratamiento con cofactores (vitaminas) Transferencia génica Transplante de órgano (tirosinemia familar, cistinosis) Transferencia de genes con vectores (ingeniería genética)

Prevención Consejo genético Sobre el embrión (FIV) Requiere el diagnóstico exacto del trastorno y conocer su pronóstico (mortalidad, morbilidad) Patrón de herencia conocido (riesgo en otro descendiente) Legislación específica Condicionamientos éticos de los padres Sobre el embrión (FIV) Elección de sexo (herencia ligada a X) Diagnóstico pre-implantación